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聚焦 L858R 突变的治疗突围 ——FLAIR（CTONG2002）研究解读及 L858R 亚型治疗策略思考

09月19日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

EGFR 21 号外显子 L858R 突变占全部 EGFR 敏感突变约 40%，相较于 19 外显子缺失，该亚型接受三代 EGFR-TKI 单药治疗的疗效相对有限，更容易出现早期耐药，是临床亟待优化的特殊人群。既往多项回顾性研究提示，TKI 联合抗血管生成治疗有望改善 L858R 患者预后，但缺少专门针对 L858R 的前瞻性随机对照证据。2026 世界肺癌大会公布中国 CTONG 发起的 FLAIR（CTONG2002）II 期随机临床试验，专门评估奥希替尼联合贝伐珠单抗对比奥希替尼单药一线治疗转移性 L858R NSCLC，为该亚型的联合治疗提供高级别前瞻性证据。本文结合 FLAIR 研究数据以及当前国内外相关研究，探讨 L858R 突变晚期 NSCLC 的一线治疗策略选择。

EGFR-TKI 显著改善 EGFR 突变晚期非小细胞肺癌的生存，但不同突变亚型之间存在明显疗效异质性。临床中观察到，同样使用奥希替尼，21 外显子 L858R 突变患者中位 PFS、OS 普遍低于 19 外显子缺失患者，即使是 FLAURA 研究中，L858R 亚组获益也不及 19-del 亚组，复发耐药出现更早。造成该现象的机制复杂，涉及 EGFR 蛋白构象差异、共存突变比例更高、肿瘤微环境血管生成更加活跃等多重因素。

为克服 L858R 亚型疗效短板，研究者探索了多种联合策略：包括 TKI 联合抗血管生成、TKI 联合化疗等模式。早期 JO25567、NEJ026 研究证实厄洛替尼联合贝伐珠单抗对比厄洛替尼单药可以改善总体人群 PFS，但其中 L858R 仅作为亚组分析，样本量有限。既往尚无专门针对 L858R 突变，以奥希替尼为基础联合贝伐珠单抗的前瞻性随机研究。FLAIR（CTONG2002）研究填补这一证据缺口，2026 WCLC 公布其主要结果，为 L858R 一线强化治疗提供新的选择。

FLAIR 研究（CTONG2002）研究设计

与核心结果

FLAIR 是一项全国多中心、随机 II 期临床试验，入组标准为年龄≥18 岁，ECOG PS 0-1 分，病理证实非鳞非小细胞肺癌，IV 期或复发性，仅携带 EGFR L858R 突变。入组时按照基线是否存在中枢神经系统转移进行分层，1:1 随机分组：试验组奥希替尼 80mg qd 联合贝伐珠单抗 15mg/kg 每 3 周一次；对照组奥希替尼 80mg 每日单药治疗，直至疾病进展或不可耐受毒性。主要研究终点为研究者评估的 PFS；次要终点包括 24 个月 OS 率、ORR、DoR、CNS 相关终点及安全性。数据截止时间为 2026-01-06。

2021-09 至 2023-08，共随机入组 90 例患者，每组 45 例，88 例接受至少一次研究药物。两组基线特征基本平衡，基线脑转移比例两组接近（联合组 44.2%，单药组 42.2%）。中位随访 34.2 个月，主要终点达到阳性结果：奥希替尼联合贝伐珠单抗组中位 PFS 19.8 个月，显著优于奥希替尼单药 12.6 个月，风险比 HR=0.528，P=0.0082，预设各亚组均可以观察到 PFS 获益趋势。2 年总生存率，联合组 67.0%，单药组 62.2%，OS 数据尚未成熟，两组暂未出现统计学差异。

安全性方面，联合治疗组≥3 级不良事件发生率高于单药组（53.5% vs 35.6%），但并未出现全新的安全风险信号。因不良反应停用奥希替尼的比例两组总体均较低。联合治疗主要增加高血压、蛋白尿等贝伐珠单抗相关已知不良反应，整体安全性可控。

FLAIR 是第一项专门针对 L858R 突变的前瞻性随机研究证实奥希替尼联合贝伐珠单抗可以带来显著 PFS 获益。该结果确认，在 L858R 人群，奥希替尼基础上叠加抗血管生成能够延缓疾病进展。但需要客观看待：该研究为 II 期试验，样本量有限，OS 尚未得到显著获益，还不能直接改写指南作为标准方案，但可以作为高危 L858R 患者的潜在治疗选项。

当前 L858R 突变一线治疗的多种路径对比

目前针对 L858R 突变，临床已经存在多种强化治疗的探索方向。第一类即为 FLAIR 代表的 “奥希替尼 + 贝伐珠单抗”；第二类是 FLAURA2 证实的 “奥希替尼联合铂-培美曲塞化疗”，该 III 期研究同样证实联合化疗可以改善包括 L858R 在内的整体人群 PFS 与 OS。

这两种强化联合模式各有特点：抗血管联合方案给药周期为每三周一次静脉，不良反应以高血压、蛋白尿、出血风险为主；而奥希替尼联合化疗会带来血液学毒性、消化道反应。二者均能改善 PFS，但目前尚无头对头直接比较，临床上需要根据患者合并症、体能状态、基础血压肾功能、患者意愿来个体化选择。

同时也需要注意，并非全部 L858R 患者都必须直接采用联合方案。对于 PS 状态好、无共存高危突变、无胸腔积液、无脑转移的低负担 L858R 患者，奥希替尼单药依旧是稳妥选择。但对于高肿瘤负荷、合并恶性胸腔积液、合并 TP53 等共突变、基线脑转移的高危 L858R，强化联合策略的价值更大。结合本次 WCLC 另一项回顾研究：在伴恶性胸腔积液的人群，L858R 亚组奥希替尼单药对比一代 TKI 联合抗血管 PFS 相当，侧面提示 L858R 单药的短板，部分患者可以从联合抗血管获益。

现存问题与未来展望

FLAIR 研究仍留有很多待回答的临床问题：第一，联合贝伐珠单抗带来的 PFS 延长，能否最终转化为总生存获益，需要更长随访；第二，哪些 L858R 患者最适合奥希替尼 + 贝伐珠单抗？共存基因、肿瘤负荷、血管生成相关生物标志物有待挖掘；第三，奥希替尼联合贝伐进展之后的后续治疗选择，耐药谱是否会发生改变。此外，对比 “奥希替尼联合贝伐” 与 “奥希替尼联合化疗” 孰优孰劣，也需要后续临床研究给出答案。

小结

FLAIR（CTONG2002）研究为 L858R 突变晚期 NSCLC 开辟新的治疗思路。对于适合的 L858R 突变患者，奥希替尼联合贝伐珠单抗可作为潜在一线强化方案，但需要权衡疗效获益与治疗毒性。临床实践中需要分层对待 L858R 人群，区分高危与低危，兼顾患者耐受性，选择单药或者联合策略，实现个体化治疗。

责任编辑：肿瘤资讯-Skylar
排版编辑：肿瘤资讯-章修愚

09月19日

孟昭婷

天津医科大学肿瘤医院 | 肿瘤内科

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