近年来，随着靶向治疗、免疫治疗等系统治疗手段不断发展，晚期肺癌患者的生存时间得到显著延长，在长生存时代下对骨转移长期管理提出了更高的要求。骨转移不仅是肺癌常见的远处转移形式，也是影响患者生活质量、功能状态及治疗连续性的重要因素。在长生存背景下，如何实现骨转移的早期识别、规范干预及全程管理，已成为肺癌综合治疗的重要组成部分。与此同时，随着对骨转移发生机制及骨免疫微环境认识的不断深入，骨靶向药物的临床定位也在持续拓展。除降低骨相关事件（SREs）风险外，其在维持患者功能状态、保障系统治疗实施以及联合免疫治疗等方面的潜在价值受到越来越多关注。在此背景下，【肿瘤资讯】特邀郑州大学第一附属医院贾永旭教授，围绕肺癌骨转移管理理念的演进、骨靶向治疗的临床价值及未来精准管理方向进行了深入解读。
郑州大学第一附属医院肿瘤科病区负责人
医学博士，博士生导师
香港大学公派访问学者
河南省卫生厅科技创新杰青人才
河南省临床肿瘤学会胃癌专业委员会副主任委员
河南省消化学会食管癌专业委员会副主任委员
河南省医学会分子靶向治疗青年委员会委员
河南省医学会化疗委员会委员
河南省医学会急危重症委员会委员
主持国家自然科学基金2项，河南省卫生厅科技攻关项目1项，河南省教育厅重点项目1项
肺癌骨转移管理模式的转变：
从症状驱动到全程管理
Q1：肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，骨转移是肺癌常见的远处转移形式之一，不仅严重影响患者生活质量，也对患者预后造成挑战。您认为当前肺癌骨转移的诊疗理念和治疗目标正在发生哪些重要变化？在临床实践中，骨转移患者的全程管理仍面临哪些关键挑战？
贾永旭教授：骨骼是肺癌远处转移的重要部位之一，约30%～40%的患者可出现骨转移，其中脊柱受累约占40%～50%[1]。骨转移不仅提示疾病进入更为复杂的阶段，还可能伴随病理性骨折、脊髓压迫、骨手术及骨放疗等SREs，造成活动能力下降、长期卧床及功能独立性受损，并增加肺部感染、深静脉血栓和肺栓塞等继发风险，持续加重患者的生理、心理及照护负担。国内回顾性研究显示，肺癌骨转移患者中位生存时间约为11.53个月，1、2和5年生存率分别为51%、17%和8%，疾病负担较为突出[1]。与此同时，肺癌骨转移起病隐匿，骨转移可贯穿初诊、治疗及随访全病程，因此，骨健康管理需要由症状驱动转向初诊分期、动态筛查、规范干预与持续评估的全程管理模式。
系统治疗显著延长了晚期肺癌患者的疾病控制时间，也使骨病灶暴露于更长的自然病程[2]。具体来说，系统治疗能够控制原发灶及全身肿瘤负荷，但并不能自动消除既有骨质破坏、脊柱不稳定或骨折风险；部分患者即使肺部和软组织病灶缩小，仍可能发生SREs，或出现治疗后成骨反应与疾病进展难以区分的影像学表现。反之，若SREs使体能状态下降，患者对系统治疗的耐受性亦可能受到影响。因而，肺癌骨转移治疗应形成两条相互支撑的路径，一条依据病理类型、驱动基因及免疫特征等信息实施系统治疗；另一条围绕骨靶向药物等开展骨健康管理。两者同步，通过减少骨骼并发症和功能损失，为系统治疗按计划实施创造条件。国内外指南亦指出，骨靶向药物可降低肺癌骨转移患者的骨骼并发症负担，应纳入标准化管理体系[2-5]。
现实管理中的首要问题是骨转移识别与风险分层仍可能滞后。影像学检查是发现和诊断骨转移的主要方法，结合肺癌病史和骨转移的典型影像学表现，可明确诊断肺癌骨转移。肺癌患者随访期间如出现骨转移相关临床症状高危因素，建议及时进行骨转移筛查及诊断。另外，部分临床路径仍以“疼痛明显”或“发生SREs”为干预触发点，使骨靶向药物干预启动偏晚。事实上，对于确诊的肺癌骨转移患者，早期使用骨靶向药物治疗是关键。再者，肿瘤内科、放疗科、骨科、影像科、核医学科、口腔科及康复团队等多科室之间缺乏统一节点，容易造成系统治疗、局部治疗和安全性管理彼此分散。我国专家共识强调，确诊肺癌骨转移患者，建议多学科协作（MDT）模式以个体化制定综合治疗方案，并通过MDT衔接骨靶向治疗[1]。
骨靶向治疗的临床价值拓展：
从骨保护到免疫协同
Q2：在肺癌治疗进入免疫与靶向时代的背景下，骨靶向药物的角色也正在从单纯的“骨保护”向“综合治疗策略的关键环节”延伸。您认为骨靶向药物在肺癌骨转移患者管理中的价值主要体现在哪些方面？骨靶向药物的治疗角色的转变基于哪些依据？
贾永旭教授：骨靶向药物的临床价值首先建立在预防和延缓SREs之上。肺癌细胞进入骨组织后，可通过RANK/RANKL/OPG轴及多种细胞因子促进破骨细胞分化和骨吸收；骨基质降解释放的生长因子又可支持肿瘤细胞存活，形成肿瘤生长与骨破坏相互促进的循环[6]。骨靶向药物通过抑制异常骨吸收，有助于降低SREs的发生风险，并减轻由此带来的功能负担。其价值也由“防止一次SRE”延伸至“保护治疗机会”。当承重和神经功能等得到较早维护时，患者更有可能保持体能状态，减少因急诊住院、外科处理或局部放疗导致的系统治疗延期、中断或剂量调整。因此，未来对骨靶向药物的评价既应包括延迟首次SREs时间，也应纳入后续SREs、活动能力、住院率及系统治疗中断率等更贴近全程管理的指标[6-8]。
骨转移并非免疫治疗背景下的静态解剖部位。免疫治疗已广泛应用于肺癌治疗，而骨髓本身具有独特的免疫微环境。去年发表的两篇研究进一步探讨了骨转移特有的免疫微环境。骨髓内存在复杂的免疫细胞、基质细胞和细胞因子网络，肿瘤定植后可伴随髓系抑制细胞积聚、TGF-β释放、效应T细胞功能受限等变化，形成相对免疫抑制的局部环境。RANKL通路除参与破骨细胞成熟外，也与树突状细胞、T细胞活化及免疫耐受调节存在交叉，由此构成骨靶向药物与免疫检查点抑制剂协同的生物学依据[6-8]。部分回顾性研究观察到，接受免疫治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）骨转移患者同期应用以RANKL通路为作用靶点的骨靶向药物地舒单抗后，骨病灶反应及生存结局呈现积极信号[9]；另有研究提示，骨转移本身可能与免疫检查点抑制剂疗效减弱相关[8]。未来，依托该通路的“免疫协同”治疗方案值得临床进一步探索与期待。
在靶向治疗时代，早期骨转移管理的必要性更加突出。多中心回顾性研究显示，接受第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗的EGFR突变NSCLC患者中，骨转移及SREs在治疗前和治疗期间均较常见；约51%在开始治疗时存在骨转移，骨转移患者中39%曾发生至少一次SREs，而骨靶向药物使用比例仅为16%。因此，临床仍需进一步重视骨靶向药物的应用[9]。2026版CSCO肺癌诊疗指南更新内容，进一步释放出明确的管理信号。具体来看，NSCLC诊疗指南首次将骨转移治疗设为独立章节，推荐范围由孤立性骨转移扩展至全部骨转移的全程管理；小细胞肺癌（SCLC）诊疗指南删除症状驱动的骨转移治疗路径，新增独立骨转移推荐，强调以系统治疗和骨靶向治疗为基础的方案[4,5]。综合现有机制研究、临床循证及新版指南更新能够看出，骨靶向药物的作用不局限于骨保护，有望串联靶向、免疫治疗形成更完整的综合管理思路，后续仍需更多前瞻性研究持续佐证其拓展后的临床价值。
个体化时代下的肺癌骨转移：
精准定位与动态评估
Q3：展望未来，您认为肺癌骨转移的诊疗还有哪些亟待突破的方向？在精准医学和全程管理背景下，如何进一步优化骨靶向药物与系统治疗的整合策略，从而为患者带来更持久的获益？
贾永旭教授：未来肺癌骨转移的个体化管理，可能由传统的临床风险判断逐步转向多维信息整合。现有诊疗决策中，对于哪些患者更易发生SREs、哪些人群可能从早期骨靶向治疗或联合治疗中获得更多获益，仍缺乏经过充分验证的预测工具。骨转换相关指标、RANKL/OPG通路分子、循环肿瘤DNA及骨髓免疫微环境特征，为理解骨转移进展和治疗反应提供了新的研究线索；影像组学及多模态影像分析也可能辅助评估骨病灶活性、结构稳定性及治疗后变化。不过，目前多数候选标志物仍处于探索阶段，检测方法、界值设定和临床解释尚未统一，暂不足以单独指导常规决策。未来可通过整合肿瘤分子特征、骨相关生物学指标、影像信息、症状负担和治疗过程，建立动态风险评估模型，并以SREs、生活质量和治疗连续性等临床结局进行验证，从而推动管理方式由相对经验化向更加精准、可量化的方向发展[10]。
骨靶向药物与免疫或靶向治疗的联合研究，不能仅停留在“是否联合”，还需明确适用人群、启动时机、治疗持续时间及疗效评价方式。免疫治疗领域应通过前瞻性研究区分骨靶向药物对局部骨微环境的直接调节，与减少SREs、改善体能状态后产生的间接获益；同时按PD-L1表达、肿瘤负荷、骨转移范围、既往SREs和合并用药进行分层。靶向治疗领域则需关注驱动基因亚型、长期暴露下的累积骨风险、骨病灶影像修复模式及耐药后治疗转换，并探索骨靶向药物在寡进展、广泛骨受累和高结构风险人群中的差异化价值[9]。
总之，随着肺癌治疗进入长生存时代，肺癌骨转移管理已从并发症处理逐步转向贯穿疾病全程的骨健康管理。初次分期时同步评估骨转移；确诊后由肿瘤内科牵头，联合影像、放疗和骨科判断脊柱稳定性、长骨骨折及神经压迫风险；骨靶向治疗前完成血钙、肾功能和口腔等评估；治疗期间按固定节点记录疗效及安全性。在未来的整合模式中，还应强化患者报告结局，将心理状态、日常活动和照护负担等纳入常规随访，以弥补影像学与真实生活体验之间的差距。骨靶向治疗作为骨转移综合管理的重要组成部分，不仅能够降低SREs风险、维护患者功能状态，还可能通过调控骨免疫微环境，为系统治疗创造更有利的条件。
未来，随着风险分层工具、骨转移相关生物标志物及骨免疫机制研究的不断深入，肺癌骨转移管理有望进一步实现精准化和个体化。通过早期识别、规范干预及多学科协作，构建“系统治疗+骨健康管理”并重的全程管理模式，将成为提升患者长期获益的重要方向。
[1]中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专业委员会.肺癌骨转移临床诊疗路径专家共识(2025版)[J].中华肿瘤杂志, 2025, 47(12):1152-1165.
[2]Minuti G, Pasqualini G, Avancini A, et al. Bone metastases in NSCLC: Modern paradigms in management and supportive care. Cancer Treat Rev. 2026;142:103051.
[3]Coleman R, Hadji P, Body JJ, et al. Bone health in cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines[J]. Annals of Oncology, 2020, 31(12): 1650-1663.
[4]2026 CSCO非小细胞肺癌诊疗指南.
[5]2026 CSCO小细胞肺癌诊疗指南.
[6]Ono T, Hayashi M, Sasaki F, et al. RANKL biology: bone metabolism, the immune system, and beyond[J]. Inflammation and Regeneration, 2020, 40: 2.
[7]Del Conte A, De Carlo E, Bertoli E, et al. Bone metastasis and immune checkpoint inhibitors in non-small cell lung cancer: microenvironment and possible clinical implications[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2022, 23(12): 6832.
[8]Zhu Y, She J, Sun R, et al. Impact of bone metastasis on prognosis in non-small cell lung cancer patients treated with immune checkpoint inhibitors: a systematic review and meta-analysis[J]. Frontiers in Immunology, 2024, 15: 1493773.
[9]Asano Y, Yamamoto N, Demura S, et al. Combination therapy with immune checkpoint inhibitors and denosumab improves clinical outcomes in non-small cell lung cancer with bone metastases. Lung Cancer. 2024;193:107858.
[10]Brouns AJWM, van Veelen A, Veerman GDM, et al. Incidence of Bone Metastases and Skeletal-Related Events in Patients With EGFR-Mutated NSCLC Treated With Osimertinib. JTO Clin Res Rep. 2023;4(5):100513. Published 2023 Apr 3.
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