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乳腺癌放疗如何精准“加减法”？TILs带来哪些新线索

09月15日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

随着乳腺癌治疗日趋个体化，放疗该“加”还是该“减”，越来越考验临床判断：哪些患者真正需要放疗，哪些可以降阶，哪些又可能从强化治疗中获益？2026年9月，The Lancet Oncology刊载的国际免疫肿瘤学生物标志物工作组综述，系统梳理了肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）与乳腺癌放疗的相关证据，探讨其在术后风险分层及术前放免联合中的应用潜力，并特别提醒：预后良好，并不等于可以安全免除放疗。

从预后标志物到放疗决策：TILs还需跨越哪一步？

TILs反映的是肿瘤局部的免疫反应状态，其预后价值在三阴性乳腺癌（TNBC）和HER2+乳腺癌中尤为突出。但要把TILs用于放疗决策，还需要回答一个更具体的问题：它能否识别出不同患者接受放疗后的获益差异？
放疗与免疫的这种双向关系，正是该探索的生物学基础。放疗既能直接杀伤肿瘤细胞，又可通过诱导免疫原性细胞死亡、释放肿瘤抗原、激活干扰素相关信号等途径促进免疫细胞募集；但它同时也会损伤淋巴细胞、削弱局部免疫功能。两种效应相互制衡，净结果取决于剂量、分割方式、照射范围及治疗时序。因此，TILs数量与放疗效果之间并非简单的线性关系。
这篇综述采用非系统性文献检索，结合临床研究与实验性证据展开讨论。目前支持TILs预后价值的证据较充分，但其预测放疗获益的能力仍高度依赖临床情境。特别需要厘清一个容易混淆的问题：高TILs患者原本复发风险较低，与他们对放疗不敏感是两回事。

术后放疗：高TILs既可能提示低风险，也可能提示更大获益

保乳术后的SweBCG91-RT研究，正体现了这种两面性。该试验将早期、淋巴结阴性患者随机分配至放疗或不放疗，放疗采用48~54 Gy、分24~27次。在936例可评估肿瘤样本中，间质肿瘤浸润淋巴细胞（sTILs）≥10%与同侧乳腺肿瘤复发风险下降相关，风险比（HR）为0.61，P=0.033。
分层分析显示，放疗在低TILs组显著降低复发风险（HR 0.37，P＜0.001）；高TILs组的HR为0.58，但未达到统计学显著性（P=0.138）。然而，TILs与放疗的交互作用并不显著（P=0.317）。换言之，不能因为一个亚组“显著”、另一个亚组“不显著”，就认定两组放疗获益不同，更不能据此支持高TILs患者直接免除放疗。低TILs组观察到的获益，也可能与其较高的基线复发风险有关。
高风险乳房切除术后患者的数据，给出了另一个方向的提示。DBCG 82b/c分析纳入1011例患者，其中506例接受术后放疗，505例未接受放疗。在sTILs≥30%的患者中，放疗组与未放疗组的20年总生存率分别为48%和26%；低TILs患者相应为31%和23%，交互作用P=0.028。也就是说，在高风险人群中，高水平TILs反而预示着更显著的放疗生存获益。
两项研究的结果看似相反，实则共同指向一点：TILs必须放在疾病风险、手术方式、系统治疗及研究终点的背景下解读。低风险保乳患者的局部复发，与高风险乳房切除患者的长期生存，显然不能用同一套阈值和逻辑去判断。
区域淋巴结照射方面，也出现了值得关注的线索。MA.20试验对1064例患者的分析显示，CD8+ T细胞水平与区域淋巴结照射对远处无病生存的影响存在交互作用（交互作用HR为0.98，95%置信区间0.96~1.00，P=0.04）。这提示，特定免疫细胞亚群可能比TILs总量提供更多信息，但要据此决定照射范围，仍需前瞻性验证。

术前放免联合：TILs下降不一定代表治疗无效

术前放疗为观察肿瘤免疫微环境的变化提供了窗口，但不同研究中TILs的走向并不一致，取样时间成为解读结果的关键变量。
以PAPBI研究为例，术前40 Gy分10次或30 Gy分5次照射，6周后行保乳手术。64例配对样本中，8例达到病理完全缓解（pCR）的患者基线sTILs高于未达pCR者（4%对2%，P=0.021）。与之相对，ABLATIVE研究分析22例配对样本发现，单次20 Gy照射后6～8个月，多个T细胞亚群数量下降；PRECISE研究则在放疗后1周观察到sTILs增加。
这些看似矛盾的结果，可能反映的是免疫反应的不同阶段：早期的增加或与炎症细胞募集有关，较晚的下降则可能伴随肿瘤消退、抗原刺激减少。因此，只比较治疗前活检与手术标本，很可能错过放疗诱导免疫变化的关键窗口。
放疗联合免疫治疗的研究进一步提示，不能把TILs下降直接解读为耐药。单臂PEARL研究纳入66例HER2阴性乳腺癌患者，先给予1周期PD-1治疗，随后在第2周期同步实施24 Gy分3次放疗。sTILs在首次免疫治疗后由21%升至24%，差异不显著；加入放疗后降至16%，P=0.029。尽管如此，研究仍观察到较高的pCR率及较好的3年无事件生存表现。这种下降可能涉及短暂淋巴细胞减少、细胞重新分布或肿瘤清除，尚不能单凭数量变化判断疗效。
随机Ⅱ期Neo-CheckRay研究纳入147例高风险、雌激素受体阳性且HER2阴性的早期患者，在术前化疗和24 Gy分3次放疗的基础上，探索加用PD-L1治疗（伴或不伴抗CD73治疗）。在PD-L1阴性亚组，加入免疫治疗后pCR率由3.4%提高至28%~30%。这一结果支持继续探索放疗参与免疫激活的可能性，但联合方案涉及多种干预，获益不能单独归因于放疗，也不足以据此确立新的常规方案。
当然，现有研究仍有明显局限：样本量偏小、入组亚型不一、TILs阈值和取样时点不统一。综述也未提供可全面比较放免联合安全性的统一毒性数据，长期生存与迟发不良反应仍有待随访。未来需要规范TILs评分，结合免疫细胞亚群及空间分布开展连续取样，并在前瞻性试验中检验其指导放疗降阶或强化的价值。

总结与临床启示

TILs为乳腺癌放疗提供了超越传统分期的生物学信息，但现阶段更适合用于研究性风险分层，尚不足以单独决定免除放疗、扩大照射范围或提高剂量。临床解读需同时考虑分子亚型、基线复发风险、系统治疗反应及取样时点：不能把高TILs等同于无需放疗，也不能把治疗后TILs下降等同于治疗无效。随着评估标准化和前瞻性验证的推进，TILs有望帮助临床明确哪些患者适合减、哪些患者需要加，以及如何安排放免联合的最佳时序。

参考文献

Gunster JLB, Tramm T, Machiels M, Demaria S, Formenti SC, de Caluwe A, Duane F, Klein J, Sur D, Somaiah N, Rakovitch E, Jerzak KJ, Lu FI, Hiley CT, Brackstone M, Ehinger A, Maley SK, Acs B, Zerdes I, Ozcan D, Khramtsov A, Salido E, Papathomas TG, Sharma P, Stecklein S, Khramtsova G, Horvath Z, Markov D, Hardas A, do Prado Moura JF, Ramirez A, Woodward WA, Sivapiragasam A, Denkert C, Michiels S, Loi S, Poortmans P, Mutter RW, Salgado R, Tran WT; International Immuno-Oncology Biomarker Working Group. Tumour-infiltrating lymphocytes and breast radiotherapy: perspectives from the International Immuno-Oncology Biomarker Working Group. Lancet Oncol. 2026 Sep;27(9):e420-e433.

责任编辑：肿瘤资讯-ZRQ
排版编辑：肿瘤资讯-ZRQ