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乳腺癌免疫治疗为何疗效不同？从亚型差异看精准治疗的突破方向

09月15日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

免疫检查点抑制剂已经让部分乳腺癌患者获益，但不同亚型之间的疗效差距依然明显。为什么同样是乳腺癌，免疫治疗反应却大不相同？Nature Reviews Immunology刊载的综述The immunology of human breast cancer，从肿瘤抗原性、免疫细胞组成及激素调控等方面梳理了现有证据，并给出一个关键提醒：优化乳腺癌免疫治疗，需要超越简单的“冷肿瘤”与“热肿瘤”分类。

亚型差异背后：肿瘤能否被识别，决定免疫应答的起点

乳腺癌的免疫异质性，远不止免疫细胞数量多少这么简单。肿瘤能否产生足够抗原、能否有效呈递，以及局部免疫反应是否受到抑制，每一步都可能出现障碍。综述整合人群研究、转化研究与临床试验，试图说清这些环节如何共同影响疾病进展和治疗反应。
总体而言，三阴性乳腺癌（TNBC）的肿瘤突变负荷（TMB）相对较高，抗原呈递能力较完整，淋巴细胞浸润也更丰富，为部分患者接受免疫检查点抑制剂（ICIs）提供了生物学基础。激素受体阳性（HR+）乳腺癌则通常TMB较低，并伴有抗原呈递不足和免疫抑制；HER2+乳腺癌的整体免疫特征介于两者之间。
但TMB无法独立解释疗效差异。全部乳腺癌样本中，仅约5%达到10 mut/Mb；更重要的是，TMB、肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）与生存结局之间，尚未建立起稳定、统一的对应关系。其他癌种常用的TMB阈值能否准确筛选乳腺癌免疫治疗获益人群，仍需结合亚型验证。
即便肿瘤产生了抗原，免疫系统也未必认得出来。人类白细胞抗原Ⅰ类（HLA-Ⅰ）分子是肿瘤抗原呈递的关键环节，样本研究显示，约65%的乳腺癌存在低水平HLA-Ⅰ表达；另一个独立样本集中，表达缺失或稀少的病例同样超过65%。这类障碍在HR+疾病中尤为突出，部分转移灶还会进一步丢失抗原呈递相关蛋白。
激素信号可能参与其中。临床前研究提示，雌激素受体及孕激素受体信号可抑制抗原加工与呈递，并促进免疫抑制性分子的表达。这意味着，内分泌治疗在影响肿瘤生长的同时，可能也在影响免疫监视；只是相关机制尚不足以直接转化为常规联合免疫治疗的依据。

免疫细胞越多越好吗？数量之外更需关注功能与分布

TILs是乳腺癌免疫研究中最具临床价值的指标之一，但它的意义高度依赖亚型。在TNBC中，较高的基线TILs通常预示更好的新辅助治疗反应和生存结局；在HER2+疾病中，也有证据支持其与治疗获益及较低的远处复发风险相关。
HR+乳腺癌的情况则复杂得多。较高的基线TILs虽与新辅助化疗后更高的病理完全缓解（pCR）率相关，却可能同时伴随更差的总生存。更可能的解释是，高浸润肿瘤本身增殖活性和侵袭性更强，不能据此认定免疫反应直接导致不良结局；这也提醒临床，局部病理缓解与长期疾病控制不能简单画等号。
差异还藏在TILs的组成里。常规染色下的淋巴细胞浸润，既有发挥抗肿瘤作用的CD8+ T细胞，也有抑制免疫反应的调节性T细胞；肿瘤相关巨噬细胞的功能也各不相同——部分亚群抑制T细胞、促进耐药，另一些则可能参与吞噬和肿瘤控制。单纯计数，很难反映这些细胞之间的相互作用。
空间组织同样关键。由B细胞、T细胞及树突状细胞等形成的成熟三级淋巴结构（TLSs），在部分乳腺癌队列中与较好的治疗反应和预后相关；未成熟的结构则可能伴随T细胞功能障碍。单细胞与空间组学研究由此提供了新的观察维度：免疫细胞是否成熟、离肿瘤多远、能否有效协同，或许比总量更能解释疗效差异。PD-L1的解读同样离不开治疗场景。在转移性TNBC中，其表达可用于筛选部分免疫治疗方案的患者；而早期TNBC新辅助治疗研究中，帕博利珠单抗的pCR获益并不局限于PD-L1阳性患者。检测平台、评分方式、疾病阶段及治疗组合不同，结果难以直接互用。

新疗法如何突破：联合治疗需要机制依据，也需要临床验证

摸清免疫逃逸机制，为联合治疗指明了方向；但临床结果也在提醒，增加免疫干预并不等于疗效提升。
以随机Ⅱ期研究为例，吲哚胺2,3-双加氧酶1抑制剂（IDO1）联合紫杉类化疗，未能改善HER2-乳腺癌患者的无进展生存期；阿贝西利联合帕博利珠单抗用于HR+、HER2-转移性乳腺癌的Ⅰb期研究，虽观察到抗肿瘤活性，却出现明显肺部毒性，安全性风险限制了该联合方案的进一步临床开发。HER2+乳腺癌中，阿替利珠单抗联合恩美曲妥珠单抗，以及在高风险患者新辅助治疗中加入该药的尝试，也未显示出预期的疗效提升。
也有一些策略透出初步信号。奥拉帕利联合度伐利尤单抗用于BRCA1/2突变的转移性乳腺癌，在开放标签Ⅰ/Ⅱ期研究中达到80%的12周疾病控制率，未出现非预期安全性信号；但另一项将两药加入紫杉醇新辅助治疗的研究提示，pCR改善的同时，3级免疫相关不良事件也相应增加，疗效与毒性仍需同步评估。
细胞治疗与疫苗也在拓展研究边界。一项Ⅱ期研究中，约三分之一的转移性乳腺癌入组患者可分离并扩增出识别个体化肿瘤新抗原的TILs；在仍符合治疗条件、接受细胞回输联合帕博利珠单抗的患者中，临床缓解率为50%。需要强调的是，这一数字来自经过筛选的实际治疗人群，并不等于全部入组患者的缓解率。树突状细胞疫苗、个体化DNA疫苗及靶向HER2的工程化免疫细胞，目前也主要处于早期临床探索阶段。
这些研究距离真正的临床应用，还有多重障碍需要跨越。动物模型难以完整模拟人类乳腺癌，尤其是HR+疾病的免疫特征；临床试验中，高龄、合并症及男性患者的代表性不足；即便同一患者，不同病灶、不同治疗阶段的免疫状态也可能不同。未来需要加强连续取样、统一标志物检测，并通过前瞻性研究明确联合方案的适用人群、给药时序及长期安全性。

总结与临床启示

乳腺癌免疫治疗的关键，在于找出不同亚型中限制有效抗肿瘤免疫的具体环节。TILs和PD-L1已经提供了有价值的临床信息，但仍需结合受体状态、疾病阶段与治疗背景来解读；抗原呈递能力、免疫细胞功能和空间分布，则有望进一步完善患者分层。现有证据还不足以把TNBC中的获益经验直接推广到所有乳腺癌，也不足以把早期的联合治疗信号当作新标准。只有同时看清疗效与毒性代价，免疫学进展才能真正转化为更多患者可及的临床获益。

参考文献

García-Torralba E, Loi S, Salgado R, Galluzzi L, Buqué A. The immunology of human breast cancer. Nat Rev Immunol. 2026 May 18. doi: 10.1038/s41577-026-01307-0.

责任编辑：肿瘤资讯-ZRQ
排版编辑：肿瘤资讯-ZRQ