EGFR敏感突变是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）最常见的驱动基因亚型之一，EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的问世开启了该类患者的精准治疗时代，显著延长了患者生存期。然而，耐药始终是制约该类患者长期生存的核心瓶颈，尤其是三代EGFR-TKI治疗进展后，患者后续治疗选择有限，传统化疗中位无进展生存期（PFS）仅4-5个月，临床需求远未被满足。
随着我国自主研发的PD-1/VEGF双特异性抗体依沃西单抗获国家药品监督管理局（NMPA）正式批准，用于EGFR-TKI治疗进展的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC，该人群正式迎来治疗新标准。基于重磅Ⅲ期HARMONi-A研究的优异循证数据，依沃西单抗凭借“单分子双靶点、靶免一体”的创新机制，打破了传统免疫治疗在EGFR突变人群中的疗效局限，引领EGFR-TKI耐药后治疗全面迈入免疫2.0时代。
本期由云南省肿瘤医院放射治疗科杨江萍医生分享一例三代EGFR-TKI耐药的晚期肺腺癌病例，患者二线接受依沃西单抗联合化疗方案，PFS达16.9个月，最佳疗效达部分缓解（PR），且安全性可控。病例特邀云南省肿瘤医院放射治疗科夏耀雄教授深度点评，共同探讨EGFR-TKI耐药后的临床治疗策略与实践价值。
云南省肿瘤医院放射治疗科主治医师
放射肿瘤学博士
主要从事胸部肿瘤、头颈部肿瘤等恶性肿瘤放疗及综合治疗
主持厅级课题1项，院级人才项目1项；参与多项国家及省部级课题
发表SCI论文10余篇，一作SCI论文7篇
患者基本信息与基线诊断
患者男性，45岁，ECOG PS评分0分，2025年3月因“左肺腺癌3年余，靶向治疗后进展1月”就诊。吸烟30年（平均15支/日，戒烟4年）、饮酒30年（平均2两/日，戒酒4年）；否认结核、肝炎等传染病史，否认高血压、糖尿病等慢性病史及药物过敏史，无肺癌及肿瘤家族史。体格检查右颈部可触及2~3cm融合质硬肿大淋巴结，边界欠清、活动度差，局部皮肤无破溃；左肺呼吸音稍低，双肺未闻及干湿啰音。
2022年2月患者体检发现肺占位；2022年3月因头晕、视物模糊行胸部CT示左肺上叶尖后段肿块（约42×35mm），伴右肺上叶亚实性结节，考虑恶性占位，CEA升高。同年3月8日行CT引导下穿刺活检，病理确诊左肺腺癌；免疫组化CK(+)、CK7(+)、TTF-1(+)、P40(-)，Ki67(+，约15%)。3月17日头部增强MRI提示脑内多发转移瘤，最大者约2.6×2.3cm，初步诊断：左肺腺癌伴多发脑转移 cT2bN0M1c IVB期。
2022年3月25日行组织PCR基因检测，结果示EGFR 18外显子G719X突变、20外显子S768I突变，修正诊断为左肺上叶腺癌伴多发脑转移 cT4N0M1 IVB期。
治疗经过与疗效评价
一线治疗：靶向联合局部放疗，实现2年疾病控制
患者初诊合并多发脑转移，临床采用“局部放疗控颅+系统靶向治疗”的综合策略：
1. 局部放疗：先后完成3程放疗——2022年3月颅脑放疗（PTV 30Gy/10F，病灶局部加量PTV 12Gy/3F）；2023年1月肺部病灶放疗（PTV1-2 50Gy/5F，GTV缩野加量至60Gy/5F）；2023年9月颅内病灶进展后，再次行颅脑转移灶放疗（DT 27Gy/3F）。
2. 系统治疗：2022年3-7月予贝伐珠单抗400mg治疗；2022年4月底起口服伏美替尼80mg qd靶向治疗。
按RECIST 1.1标准疗效随访：2022年9月肺部、颅内病灶均为SD；2023年8月肺部维持SD，颅内病灶PD；2023年11月、2024年5月、2024年11月多次复查整体均维持SD；2025年3月疾病全面进展：胸部PD（左肺斑片灶伴肺不张、胸膜增厚积液）、颅内PD（多发转移瘤伴水肿，右侧枕叶新发结节），新增颈部/锁骨上/腋窝/纵隔多发淋巴结转移、左侧肾上腺转移（大者1.7×1.4cm），确认三代EGFR-TKI耐药。修正诊断：左肺腺癌伴多部位转移 cT2bN3M1c2 IVB期。
二线治疗：依沃西单抗联合化疗，快速缩瘤且持久控病
方案选择依据：根据《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2025版）》，EGFR-TKI耐药后广泛进展患者，I级推荐含铂双药化疗联合免疫治疗。关键Ⅲ期HARMONi-A研究证实，依沃西单抗联合培美曲塞化疗用于EGFR-TKI进展的EGFR突变非鳞状NSCLC，较单纯化疗显著延长中位PFS（7.06个月 vs 4.80个月，HR=0.46，P＜0.0001），客观缓解率（ORR）提升至50.6%，且安全性可控。基于该研究结果，NMPA正式批准该适应症，成为临床标准治疗方案。
结合患者病情、指南推荐与循证证据，临床团队选择培美曲塞+卡铂联合依沃西单抗作为二线治疗方案。
治疗实施与疗效评价
诱导治疗：2025年4月2日起予培美曲塞700mg d1+卡铂400mg d1+依沃西单抗1000mg d1，每3周1周期，共完成6周期联合诱导治疗。
维持治疗：6周期诱导后序贯培美曲塞联合依沃西单抗维持治疗，共11周期，至2026年8月。
疗效动态评价（RECIST 1.1）：2周期治疗后颈部淋巴结明显退缩，触诊锁骨上、腋窝未及肿大淋巴结；4周期（2025年7月）复查评价为PR，颈部、纵隔、肺门淋巴结明显缩小，肺部、颅内及肾上腺病灶均较前缩小、强化减低；维持治疗期间（2025年10月至2026年7月）多次复查均维持SD。截至2026年8月21日，二线治疗PFS达16.9个月，最佳疗效PR。
安全性评价
治疗全程患者耐受性良好，未出现3级及以上不良反应。主要不良事件及临床管理情况如下：
肝功能异常：2周期后ALT（100IU/L）、AST（59IU/L）一过性1级升高，对症处理后快速恢复；
肾功能指标变化：基线肌酐轻度升高（101μmol/L），治疗后下降并恢复至86~94μmol/L正常范围；
甲状腺功能异常：随访期间TSH一过性升高（4.59mIU/L），未予干预自行恢复正常；
其他常规指标：血常规、心肌酶及肿瘤标志物全程基本正常，患者生活质量未受明显影响。
病例小结
本例为EGFR 18外显子G719X/20外显子S768I突变的晚期肺腺癌患者，初诊即合并多发脑转移，一线伏美替尼联合多程局部放疗获得长达2年的疾病控制。三代TKI耐药后出现脑、淋巴结、肾上腺多部位广泛进展，临床预后较差。二线采用依沃西单抗联合化疗这一获批新标准方案，4周期即达PR，后续维持治疗实现持久疾病控制，PFS达16.9个月，显著优于传统化疗的预期获益，且安全性良好。
该病例是依沃西单抗在EGFR-TKI耐药人群中真实世界应用的成功实践，不仅验证了Ⅲ期临床研究结论，更展现出其在多部位转移、经多线治疗患者中的优异控瘤能力与颅内活性，充分印证了这一免疫2.0时代新标准方案的临床价值。
专家点评
主任医师、博士、放疗科支部书记/主任、硕士研究生导师
兴滇人才--名医
GCOG抗癌协作组青年委员会常委
中华医学会放射肿瘤学分会青委
中国抗癌协会放射肿瘤学分会青委
中华医学会放射免疫学组委员
云南省医学会放射肿瘤学分会副主任委员
云南省转化医学学会放射肿瘤学分会主任委员
云南省医学会放射医学与防护分会副主任委员
中国健促会立体定向放射外科治疗专委会常务委员
西部放射治疗协会常务理事
西部放射治疗协会放射外科常务委员
云南省乳腺癌质控专家委员会放疗组组长
云南省医院协会肿瘤医学专业委员会委员、秘书
夏耀雄教授：EGFR突变晚期NSCLC的治疗中，耐药始终是核心临床挑战。一/二代TKI耐药后约50%患者出现T790M突变，序贯三代TKI可进一步延长生存；但三代TKI治疗进展后，耐药机制复杂，长期缺乏高效标准方案，传统含铂化疗中位PFS仅4~5个月，难以满足临床需求。
随着依沃西单抗正式获NMPA批准用于EGFR-TKI进展的非鳞状NSCLC，并被CSCO指南列为I级推荐，该领域正式迈入免疫2.0时代，这一长期困境迎来破局。依沃西单抗作为我国自主研发的PD-1/VEGF双特异性抗体，其“单分子双靶点、靶免一体”的作用模式，正是免疫2.0区别于传统免疫联合方案的核心特征：它可同时阻断PD-1免疫抑制通路与VEGF血管生成通路，二者深度协同——VEGF抑制不仅能减少肿瘤血供、改善肿瘤微环境，还能增强免疫细胞浸润活化，与PD-1抑制剂形成“1+1＞2”的效应，而非两种药物的简单联用；其Fc段效应沉默设计也大幅降低了不良反应风险，实现疗效与安全性的双重提升。
HARMONi-A研究确立了该方案的标准治疗地位：较单纯化疗将中位PFS从4.8个月提升至7.06个月，疾病进展风险降低54%，ORR从35.4%提升至50.6%，且整体安全性可控。回到本病例，患者三代TKI耐药后多部位广泛进展，属于预后较差人群，采用依沃西单抗联合化疗后肿瘤快速退缩，PFS达到16.9个月，远超Ⅲ期研究中位数据，充分体现了该方案在真实世界中的优异疗效。尤其值得关注的是，患者合并脑转移，治疗后颅内病灶持续缩小稳定，提示依沃西单抗具备一定的颅内抗肿瘤活性，为脑转移患者提供了新的治疗选择。
安全性方面，患者全程仅出现1级轻微不良反应，耐受性良好，印证了双靶点设计的安全优势，与免疫2.0时代“高效低毒”的治疗理念高度契合。
总体而言，依沃西单抗联合化疗打破了三代EGFR-TKI耐药后的治疗瓶颈，凭借获批适应症的循证基础与新标准的临床地位，为患者带来了显著生存获益。随着临床实践的不断积累，这一免疫2.0时代的标杆方案，有望成为EGFR-TKI耐药后患者的标准治疗选择，为更多晚期肺癌患者带来长期生存的希望。
[1] Zhang L, et al. Ivonescimab plus pemetrexed-based chemotherapy versus chemotherapy alone in EGFR-mutated non-squamous non-small cell lung cancer after EGFR-TKI failure (HARMONi-A): a randomised, double-blind, phase 3 trial. JAMA. 2024, 332(7):561-570.
[2] 《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南（2026版）》.
排版编辑：肿瘤资讯-Yael
苏公网安备32059002004080号
