随着局部治疗技术、免疫治疗及分子靶向药物不断发展，肝胆肿瘤的治疗正加速迈向更加精准和个体化的阶段。对于肝细胞癌（HCC），钇-90（Y90）放射栓塞正在由传统局部治疗向个体化剂量设计和消融性治疗模式演进，其对肿瘤免疫微环境的重塑也为与免疫治疗协同提供了新的生物学基础；对于胆道肿瘤（BTC），FGFR2融合或重排、IDH1突变、HER2异常等可靶向分子改变不断被识别，推动治疗模式由传统系统治疗逐步向分子分型指导下的精准治疗拓展。如何进一步优化Y90剂量和患者筛选？局部治疗与免疫治疗应如何协同？分子检测应在何时开展？精准靶向治疗能否进一步向一线前移？这些问题正在成为HCC与BTC临床研究和实践关注的重点。
围绕上述前沿议题，BEST IO国际肿瘤治疗协作组项目开展专题学术交流。本场交流由浙江大学医学院附属第二医院李江涛教授担任主席。新加坡国家癌症中心Pierce Chow教授围绕Y90放射栓塞与免疫治疗在HCC中的协同作用，从精准剂量学、肿瘤免疫微环境重塑及联合治疗探索等方面分享最新进展；南昌大学第二附属医院易烽明教授则聚焦BTC精准靶向治疗，系统梳理分子异质性、基因检测策略、靶向药物前移及潜在新靶点。与会专家进一步结合不同国家和学科的临床实践，就Y90的临床定位、局部与系统治疗协同、BTC分子分型及精准治疗路径等问题展开深入交流，共同探讨肝胆肿瘤从“治疗手段增加”走向“精准选择与合理组合”的临床实践方向。
Y90放射栓塞与免疫治疗协同：从精准剂量到肿瘤免疫微环境重塑
新加坡国家癌症中心Pierce Chow教授围绕“Y90放射栓塞治疗与免疫治疗在肝细胞癌中的协同作用”进行了专题分享。他指出，局部治疗是不可切除HCC治疗体系的重要组成部分，其中Y90选择性内放射治疗（SIRT）通过肝动脉将携带β射线放射性核素的微球选择性输送至肿瘤供血区域，在尽量减少正常肝组织损伤的同时实现肿瘤内高剂量照射。与主要依靠血管栓塞和局部化疗作用的TACE不同，Y90的核心抗肿瘤效应来源于微球沉积后的持续内照射。既往随机研究显示，在部分BCLC A/B期HCC患者中，Y90较cTACE可显著延长肿瘤进展时间，为其在局部治疗中的应用提供了重要依据。
Pierce Chow教授重点介绍了Y90治疗由“标准剂量”向“个体化、消融性剂量”发展的理念。随着超选择性导管技术和剂量学不断进步，Y90已能够针对肿瘤所在肝段实施高剂量放射性肝段切除，在提高肿瘤吸收剂量的同时最大程度保护未受累肝实质。研究显示，与传统约120 Gy的标准剂量策略相比，依据肿瘤和正常肝组织分布实施个体化剂量设计、尽可能使肿瘤吸收剂量达到205 Gy以上，可提高肿瘤缓解并改善长期生存。LEGACY研究则进一步显示，在孤立性不可切除HCC中，采用高剂量、选择性Y90治疗可获得较高客观缓解率和持久局部控制。上述证据表明，Y90疗效并非简单取决于“是否接受治疗”，精准剂量学和肿瘤实际吸收剂量可能是决定疗效的重要因素。
LEGACY研究结果
结合中心2019—2024年的临床数据，Pierce Chow教授进一步指出，其接受Y90治疗的HCC患者肿瘤负荷整体较既往欧美部分研究人群更高，但随着治疗剂量提升，客观缓解和肿瘤缩小程度均呈改善趋势，且部分患者在治疗后较晚时间点才出现进一步缓解，提示Y90的抗肿瘤效应具有一定延迟性和持续性。值得关注的是，在提高治疗剂量的同时，严重不良事件并未出现同步明显增加，提示在严格患者筛选、精确剂量规划和正常肝组织保护的基础上，提高肿瘤吸收剂量具有进一步提升疗效的潜力。
中心数据结果
中心数据结果
除直接杀伤肿瘤外，Y90可能具有重要的免疫调节作用。Pierce Chow教授团队既往研究发现，Y90治疗后HCC肿瘤组织中CD8⁺ T细胞、NK细胞及NKT细胞浸润增加，颗粒酶B表达升高，同时多条先天及适应性免疫相关基因发生上调，表明局部放射治疗能够重塑肿瘤免疫微环境。后续研究进一步观察到，SIRT治疗后的肿瘤组织中CD3⁺、CD4⁺和CD8⁺淋巴细胞浸润及颗粒酶B表达明显增加，而TACE后的相应免疫改变相对有限。与此同时，Y90诱导的T细胞活化还可伴随PD-1、LAG-3等免疫检查点表达增加，由此为后续应用免疫检查点抑制剂提供了重要的生物学依据。
基于这一机制，Y90联合免疫治疗正成为重要研究方向。Pierce Chow教授介绍，目前已有多项早期临床研究探索Y90与PD-1/PD-L1抑制剂联合应用，并显示出具有前景的抗肿瘤活性。由其牵头的AHCC09研究是一项跨国、双盲、随机Ⅱ期研究，比较SIRT-Y90后联合阿替利珠单抗和贝伐珠单抗与SIRT-Y90后安慰剂在局部晚期HCC患者中的疗效和安全性，旨在进一步验证局部放射治疗诱导免疫激活后追加系统免疫治疗能否产生协同效应。
AHCC09研究设计
Pierce Chow教授总结指出，Y90治疗正在从传统放射栓塞逐步迈向更加精准的个体化剂量和消融性放射治疗模式。提高肿瘤实际吸收剂量有望进一步改善局部缓解和生存结局，而Y90所产生的免疫微环境重塑效应，则为其与免疫治疗联合提供了明确的转化医学基础。未来，通过优化患者筛选、剂量设计以及Y90与免疫治疗的时序，有望进一步放大局部治疗与全身免疫治疗的协同效应，为不可切除HCC患者争取更加持久的疾病控制和长期生存。
专家讨论：Y90联合免疫治疗的临床定位与实践探索
在随后的讨论环节中，与会专家围绕Y90选择性内放射治疗在HCC中的临床定位、联合免疫治疗前景及患者筛选等问题展开交流。专家指出，中国HCC患者中乙型肝炎相关病例较多，部分患者确诊时已失去直接手术机会，局部治疗因此具有重要价值。相较传统TACE，Y90可通过选择性肝动脉内放射治疗实现较高的肿瘤内照射剂量，并尽可能保护正常肝实质，在局部控制和转化治疗方面具有潜力。但目前其在中国的应用仍受到治疗费用较高、可及性有限及临床经验不足等因素制约。
对于Y90联合免疫治疗，专家认为其具有较强的生物学依据。Y90除直接产生局部放射杀伤外，还可能促进肿瘤抗原释放，增加CD8⁺ T细胞等免疫细胞浸润并重塑肿瘤免疫微环境，为免疫检查点抑制剂发挥作用创造条件。不过，目前相关证据仍处于积累阶段，不同免疫联合方案之间缺乏直接比较，尚不能确定最佳组合，仍需随机对照研究进一步验证。
讨论还涉及Y90微球与剂量学策略。专家指出，玻璃微球与树脂微球在单颗粒活度、微球数量及物理特性等方面存在差异，其剂量学参数不能简单横向比较。临床上应根据肿瘤体积、供血范围、正常肝组织受照情况及微球特性进行个体化剂量规划。现有研究提示，提高肿瘤实际吸收剂量与更好的肿瘤缓解相关，但不同微球的优劣及最佳剂量范围仍有待进一步研究。
对于门静脉癌栓或血管侵犯患者，Y90也具有一定应用潜力，但规范的治疗前筛选是保障安全性的关键。治疗前应通过血管造影及核医学模拟评估肝动脉解剖、肿瘤供血和肝肺分流情况；对于肺分流明显、肝功能储备不足或严重门静脉高压等患者，应谨慎评估。
总体而言，专家认为Y90兼具精准局部治疗和免疫调节潜力，其与免疫治疗联合为不可切除HCC提供了新的探索方向。未来仍需进一步明确优势人群、最佳剂量、系统治疗方案及治疗时序，并通过高质量随机研究推动其在HCC多学科综合治疗中的规范应用。
精准分型驱动治疗：BTC靶向治疗迈向分子指导时代
随后，南昌大学第二附属医院易烽明教授围绕“BTC精准靶向治疗”进行了专题分享，从BTC的分子异质性、基因检测时机与方法、分子分型对治疗决策的影响、潜在新靶点以及靶向治疗耐药等方面系统梳理了精准治疗的最新进展。易教授指出，BTC是一类具有高度异质性的恶性肿瘤，不同解剖亚型具有不同的分子特征。肝内胆管癌中IDH1突变、FGFR2融合或重排相对富集，而HER2异常在肝外胆管癌和胆囊癌中更为常见，此外还包括BRAF V600E、NTRK及RET融合等具有潜在治疗价值的分子异常。随着可靶向变异不断被发现，基于分子分型指导治疗已成为晚期BTC全程管理的重要组成部分。
在基因检测方面，易教授强调“尽早检测”的重要性。对于局部晚期、晚期或转移性BTC，应在启动一线系统治疗前或治疗过程中尽早完成分子检测，以便提前识别潜在靶点，为后续治疗布局提供依据。检测技术应根据不同分子异常合理选择，其中NGS能够一次性覆盖多种突变、融合及拷贝数异常，是当前较为全面的检测方式；对于FGFR2融合或重排，RNA-NGS通常具有更高的检出能力。组织标本仍是重要检测基础，而在组织获取困难时，循环肿瘤DNA（ctDNA）可作为补充，但对于基因融合等异常可能存在假阴性，因此阴性结果仍需结合组织检测综合判断。
BTC治疗思路
在精准靶向治疗方面，目前已有多个靶点形成较为明确的临床证据。针对FGFR2融合或重排，培米替尼、Futibatinib等FGFR抑制剂已成为既往治疗后患者的重要选择；IDH1突变患者可从IDH1抑制剂治疗中获益；对于HER2阳性BTC，泽尼达妥单抗、德曲妥珠单抗等药物进一步拓展了治疗选择。HERIZON-BTC-01研究最终分析显示，既往治疗后的HER2阳性BTC患者接受泽尼达妥单抗治疗，确认的客观缓解率（ORR）为41.3%，中位缓解持续时间达到14.9个月，显示出具有临床意义且较持久的抗肿瘤活性。针对BRAF V600E、NTRK融合及RET融合等少见但可靶向异常，相应的精准治疗同样为特定患者提供了新的治疗机会。
HERIZON-BTC-01研究结果
易教授还重点介绍了靶向治疗向前线推进的趋势。2026年公布的FIGHT-302 Ⅲ期研究显示，在未经治疗的FGFR2重排晚期胆管癌患者中，培米替尼较吉西他滨联合顺铂将中位PFS由6.8个月延长至8.3个月，ORR由15.5%提高至47%，但两组中位OS相近，且结果受到研究提前终止及化疗组后续交叉接受FGFR抑制剂等因素影响。因此，分子分型能否进一步改变部分患者的一线治疗路径仍需结合后续研究审慎判断。HER2领域也正在通过HERIZON-BTC-302等Ⅲ期研究探索靶向治疗向一线前移的价值。
FIGHT-302研究结果
展望未来，易教授指出，BTC精准治疗的靶点仍在不断扩展。除已经进入临床实践的FGFR2、IDH1和HER2等靶点外，KRAS尤其是KRAS G12D、MTAP缺失及相关PRMT5通路，以及TROP2、Claudin 18.2等ADC治疗方向均值得关注。同时，随着靶向治疗应用增加，获得性耐药也成为新的挑战，包括继发性靶点突变、旁路信号激活以及MAPK通路重激活等机制，未来可能需要通过新一代抑制剂、合理联合及动态分子监测加以克服。
易教授总结强调，BTC正在由传统的“解剖分型指导治疗”逐渐迈向“解剖分型与分子分型共同驱动治疗”的精准医学时代。对于晚期患者，尽早开展规范、全面的分子检测，是发现可靶向人群并优化后续治疗序列的重要前提。随着更多靶向药物向前线推进、新型分子靶点不断涌现以及耐药机制研究持续深入，精准治疗有望进一步改变BTC的治疗路径，使更多患者获得真正基于肿瘤分子特征的个体化治疗。
专家讨论：分子分型驱动下BTC治疗策略的前移与优化
在随后的讨论环节中，与会专家围绕分子分型对BTC治疗决策的影响、精准靶向治疗前移以及局部和辅助治疗的临床定位展开交流。专家指出，BTC具有显著的分子异质性，FGFR2融合或重排、IDH1突变、HER2异常以及BRAF、KRAS、MSI-H/dMMR等分子特征正逐渐成为指导治疗的重要依据。因此，对于局部晚期、晚期或转移性BTC，应尽早开展规范的分子检测，为后续精准治疗和全程治疗序列规划提供依据。
对于存在HER2异常或FGFR2融合等明确靶点的患者，专家重点讨论了靶向治疗能否前移至一线。目前，HER2、FGFR2等靶向药物在既往治疗后的特定人群中已显示出较好的抗肿瘤活性，但尚缺乏充分的Ⅲ期证据支持其常规取代一线标准治疗。当前晚期BTC仍以吉西他滨联合顺铂，并联合度伐利尤单抗或帕博利珠单抗作为重要的一线选择。未来对于靶点明确、肿瘤负荷较高或进展较快的患者，靶向治疗前移具有较高研究价值。专家同时强调，分子检测的意义不仅在于发现靶点，更在于结合肿瘤部位、分子亚型、疾病负荷及患者肝肾功能等因素制定个体化治疗策略。
对于局部治疗，专家认为应重点关注以肝内病灶为主的肝内胆管癌患者。Y90、TACE、肝动脉灌注化疗等与系统治疗联合已开展一定探索，但局部介入治疗目前尚不是晚期BTC的普遍标准一线方案，更适合作为严格筛选患者的多学科综合治疗组成部分，或用于局部强化及挽救治疗。TKI、免疫治疗与局部治疗的多模式联合仍需前瞻性研究进一步明确获益人群和最佳时序。
讨论还涉及BTC术后辅助治疗。对于根治性切除患者，日本及亚洲已积累较多S-1辅助治疗经验，JCOG1202（ASCOT）Ⅲ期研究也为其改善术后患者生存提供了循证依据。总体而言，专家认为BTC治疗正在从相对统一的化疗模式迈向“早期分子检测、标准系统治疗、精准靶向序贯与局部治疗协同”的全程管理模式。未来还需进一步明确精准治疗前移及多模式联合的最佳策略，使分子分型真正转化为改善患者长期生存的临床工具。
总结：多学科协同与精准治疗推动肝胆肿瘤诊疗持续进阶
学术交流最后，李江涛教授对本次交流进行了总结。他指出，本次交流聚焦HCC与BTC治疗前沿，围绕Y90放射栓塞与免疫治疗协同、BTC分子分型及精准靶向治疗等热点展开深入探讨，为局部治疗与系统治疗融合以及分子分型指导个体化治疗提供了新的思路。来自不同国家和学科领域的专家结合临床实践与研究进展充分交流，进一步凸显了多学科协作在肝胆肿瘤全程管理中的重要价值。期待以此次交流为契机，加强国内外学术合作，推动前沿研究成果向临床实践转化，为HCC和BTC患者带来更加精准、有效的治疗选择和更长久的生存获益。
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