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2026 WCLC | KEAP1/STK11双等位基因失活预测非小细胞肺癌患者可从PD-(L)1/CTLA-4双免疫检查点阻断治疗中获益

09月10日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

Session Type

Mini Oral

Session Title

MO07. Novel Immunotherapeutic Strategies in mNSCLC

摘要号

MO07.03

英文标题

Biallelic Inactivation of KEAP1/STK11 Predicts Benefit to Dual PD-(l)1/CTLA4 Immune Checkpoint Blockade in Non-Small Cell Lung Cancers

中文标题

KEAP1/STK11双等位基因失活预测非小细胞肺癌患者可从PD-(L)1/CTLA-4双免疫检查点阻断治疗中获益

讲者

Mark Jeng, MD, PhD

讲者机构

Memorial Sloan Kettering Cancer Center

引言

在非小细胞肺癌（NSCLC）中，抑癌基因KEAP1和/或STK11的失活突变与PD-(L)1免疫检查点阻断（ICB）治疗应答不佳相关，尤其是在伴有野生型等位基因丢失的情况下。新近数据提示，联合CTLA-4阻断可能克服这一耐药，但基因合子状态的影响尚不明确。

方法

我们分析了在纪念斯隆凯特琳癌症中心接受治疗的2,313例转移性NSCLC患者的临床基因组数据。纳入两个队列：（1）2011年至2021年间启动ICB治疗的患者，不论突变状态（n=2,045）；（2）2011年至2024年间接受ICB治疗的KEAP1/STK11单等位或双等位基因失活患者（n=763）。肿瘤测序采用MSK-IMPACT，等位基因特异性拷贝数通过FACETS评估。生存分析自ICB启动时间开始计算。

结果

在2,313例患者中，52%为女性，86%为当前或既往吸烟者，76%为腺癌组织学类型；40%为PD-L1阴性。总体而言，9%接受了PD-(L)1/CTLA-4双免疫检查点阻断联合或不联合化疗（双ICB），91%接受了以PD-(L)1为基础的单药联合或不联合化疗（单ICB）；65%在一线治疗中接受ICB。在不考虑突变状态的队列中（n=2,045），31%携带KEAP1和/或STK11突变。与既往研究一致，这些患者接受单药ICB治疗的无进展生存期（PFS）较野生型肿瘤更短（中位3.1 vs 5.2个月；HR 1.23，95% CI 1.10-1.37；p<0.001）。在KEAP1/STK11突变且合子状态已知的患者中（n=763），82%为双等位基因失活。在该组中，双ICB较单ICB与PFS改善相关（中位4.2 vs 2.8个月；HR 0.68，95% CI 0.52-0.89；p=0.01），而单等位基因病例中未观察到差异（HR 1.24，95% CI 0.53-2.87；p=0.58）（图1）。值得注意的是，KEAP1双等位基因失活患者从双ICB中获益最大，PFS（中位9.1 vs 2.6个月；HR 0.48，95% CI 0.35-0.65；p=0.0004）、总生存期（中位21.8 vs 8.7个月；HR 0.53，95% CI 0.38-0.76；p=0.006）和客观缓解率（53.1% vs 25.2%；p=0.0007）均有改善。

结论

从KEAP1/STK11双等位基因失活，可以识别出一个可从PD-(L)1/CTLA-4双免疫检查点阻断治疗中获得显著获益的NSCLC患者亚群。这些发现强调抑癌基因合子状态可作为指导免疫治疗选择的临床相关生物标志物。