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免疫联合放疗在三阴性乳腺癌遇冷？AZTEC试验告诉我们什么

09月02日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

晚期三阴性乳腺癌（TNBC）因缺乏有效治疗靶点，临床预后差，现有手段获益有限。免疫检查点抑制剂（ICI）单药在该人群中有效率偏低，而立体定向消融体部放疗（SABR）可通过诱导免疫原性细胞死亡激活全身抗肿瘤免疫，与 ICI 存在明确的理论协同效应。一项发表于《Nature Communications》2026年的AZTECⅡ期随机试验，对比单次20Gy与分次24Gy两种SABR分割模式序贯阿替利珠单抗的治疗效果，旨在明确放疗联合免疫的最优分割方案，探索该组合在晚期三阴性乳腺癌中的疗效、安全性及潜在预测生物标志物。【肿瘤资讯】笔者将对该研究进行完整梳理与解读。

晚期三阴性乳腺癌治疗困境与 SABR 联合免疫的研究依据

三阴性乳腺癌占全部乳腺癌的15%~20%，雌激素受体、孕激素受体、HER2表达均为阴性，肿瘤侵袭性强，晚期患者以化疗为核心治疗，生存获益有限且毒性显著。ICI的出现为TNBC带来了新方向，PD-1抑制剂联合化疗已成为PD-L1阳性晚期TNBC的一线标准方案，但ICI单药在晚期人群中客观缓解率低、获益人群窄，核心原因是肿瘤微环境中免疫抑制通路激活、调节性T细胞浸润及肿瘤异质性限制了免疫应答。

放疗不仅可直接杀伤肿瘤细胞，还可诱导免疫原性细胞死亡，释放肿瘤抗原与损伤相关分子模式，触发全身性抗肿瘤免疫即远隔效应，但单药放疗远隔效应发生率低。SABR作为高精度大分割放疗技术，毒性低且促免疫效应明确，是ICI的理想联合搭档。目前放疗联合免疫的最佳剂量分割方案尚存争议，临床前研究同时支持单次大剂量与分次方案，既往临床研究结果不一。“先放疗后免疫”的序贯策略符合抗原释放再免疫放大的作用逻辑，具备临床前与早期临床证据支持。本研究所选用的阿替利珠单抗是Fc段改造的全人源抗PD‑L1单克隆抗体，通过阻断PD‑L1通路重新激活抗肿瘤T细胞免疫，既往单药用于晚期三阴性乳腺癌整体疗效有限。基于上述背景，本研究对比两种常用SABR分割方案序贯阿替利珠单抗的临床价值。

疗效结果：两组生存、肿瘤应答及寡转移亚组特征

本研究为多中心、开放标签Ⅱ期随机临床试验，纳入经组织学确诊的转移性TNBC女性患者，年龄18~75岁，ECOG体能评分0~1分，转移性阶段化疗少于2线，全身至少2处转移灶（至少1处适合SABR、至少1处未照射可评估）。排除靶区既往接受＞30Gy等效剂量放疗、ICI治疗史、活动性脑转移或脊髓压迫等患者。共入组54例，按1:1随机分入单次分割组（20Gy/1次，n=27）与多次分割组（24Gy/3次，n=27），最终4例因基线影像不符合方案被排除，共50例纳入改良意向性分析。

图 1. 患者入组与研究流程 CONSORT 流程图

两组均对1~4处转移灶行SABR，放疗前后禁用皮质类固醇以避免削弱免疫激活。SABR结束后5天内启动阿替利珠单抗治疗，方案为1200mg静脉输注，每3周1次，最长用药24个月。治疗后前12个月每6周复查影像，之后每12周复查，采用RECIST1.1标准评估疗效。

主要终点为无进展生存期（PFS），定义为随机分组至首次疾病进展或全因死亡的时间。次要终点包括客观缓解率（ORR）、临床获益率（CBR，疾病稳定≥24周+完全/部分缓解）、总生存期（OS）、治疗相关不良事件（TRAEs），探索性分析肿瘤PD-L1、肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）及外周血免疫细胞亚群与疗效的相关性。

安全性与生物标志物分析：不良反应及组织、外周血免疫标志物发现

1、患者基线特征

50例可分析患者中位年龄57岁，92%为导管癌，84%为复发转移性疾病；60%未接受过转移性化疗，40%接受过1线化疗。84%的患者为寡转移状态（2~5个转移灶），最常见转移部位为淋巴结（68%）与骨（50%）。70%的患者仅照射1处转移灶，以骨转移为主。两组基线特征均衡，86%的患者在SABR结束5天内启动阿替利珠单抗治疗。

2、疗效结局

中位随访35个月，两组PFS无统计学差异：单次分割组中位PFS为2.5个月（90%CI：1.7~4.5个月），多次分割组为3.1个月（90%CI：1.8~3.9个月），HR=1.3（95%CI：0.7~2.4），P=0.4，未达到统计学差异。按治疗线分层，一线患者中位PFS为3.1个月，二线为1.9个月。总生存方面，单次分割组中位OS为21个月，多次分割组为15个月，组间无差异，两组合并中位OS为17个月。

全人群ORR为10%，CBR约为22%，两组缓解率无统计学差异。所有获得临床获益的11例患者均为寡转移状态，5例客观缓解患者均获得持久疾病控制，进展时间为44~92周不等，疗效获益与PD-L1表达无显著关联。

图 2. 疗效结局综合分析图

3、安全性评估

92%的患者因疾病进展提前终止阿替利珠单抗治疗，仅3例（6%）因TRAEs停药，所有患者均按计划完成SABR。整体安全性良好，无5级TRAEs，仅1例4级TRAEs；≥3级TRAEs发生率为14%，组间无统计学差异。最常见的治疗相关不良事件为疲劳（24%）、恶心（16%）、皮疹（16%），多为1~2级。

4、生物标志物关联

肿瘤组织分析显示，基线PD-L1状态与TIL分层均不能预测PFS、OS等生存结局；TIL作为连续变量时，每升高10%，临床获益比值比升高70%，但整体区分能力有限。外周血免疫细胞分析显示，临床获益患者的基线、SABR后及免疫治疗期间，CD8+PD-1+TCF1+祖细胞耗竭T细胞（TPEX）及CD8+EOMES+效应T细胞水平均显著更高。SABR治疗后，全体患者CD8+T细胞的PD-1表达较基线显著上调。

图 3. 治疗全程外周血免疫细胞动态变化图

研究解读：阴性结果的启示、亚组价值与失败原因剖析

本研究未达到预设的主要终点，两种SABR分割方案联合阿替利珠单抗在全人群晚期TNBC中疗效相近，均未显著超越免疫单药的预期获益。数值上本研究PFS略优于既往ICI单药数据，但远低于化疗联合免疫的标准方案，提示该策略在全人群中临床价值有限，细胞毒药物仍是ICI在TNBC中最有效的联合搭档。

虽然整体研究结果为阴性，但仍观察到重要亚组与转化医学信号。寡转移是本研究明确的优势获益人群，所有获得持久临床获益的患者均为寡转移状态，这与肿瘤负荷越低、免疫抑制越轻，越易被放疗激活全身应答的规律一致。且获益与PD‑L1表达无关，提示该策略可能为PD‑L1阴性寡转移患者提供新的治疗选择，这一结论与其他瘤种的同类研究相呼应。生物标志物方面，外周血TPEX细胞展现出无创预测疗效的潜力，这类具有干细胞样特性的T细胞是维持长期免疫应答的关键，可用于早期筛选放疗联合免疫的优势人群；SABR后循环T细胞PD‑1表达上调，也从机制层面支撑了先放疗、后免疫的序贯治疗逻辑。

结合本研究阴性结局，可从多方面分析临床结果未能复刻临床前协同效应的原因。首先，晚期转移性三阴性乳腺癌本身免疫抑制微环境强大，动物实验的肿瘤免疫背景与晚期人类肿瘤存在较大差距，即便SABR诱导免疫原性细胞死亡，也难以彻底打破已经建立的全身性免疫抑制。其次，本研究采用的两套放疗分割方案以肿瘤局部控制为目标，并非专门为最大化免疫应答而设计，无法稳定诱发具备临床意义的远隔效应。再者入组人群存在明显异质性，同时纳入一线、二线治疗患者，部分患者既往化疗损伤T细胞储备，个体免疫基线差异大，寡转移亚组的获益信号被整体人群所稀释。最后，本方案仅采用放疗联合免疫，缺少化疗带来的减瘤及免疫预处理作用，单纯依靠SABR作为免疫触发器，很难在多数晚期患者体内催生有效的全身抗肿瘤应答，加上放疗介导的远隔效应本身在临床上属于低概率事件，最终造成全人群疗效未达预期。

总结

AZTEC试验证实，单次20Gy与分次24Gy两种SABR方案序贯阿替利珠单抗治疗晚期TNBC，疗效与安全性均无显著差异，整体耐受性良好，但全人群疗效有限，未达到预设的临床获益阈值。该方案的潜在临床价值集中在寡转移晚期TNBC人群中，且获益不受PD-L1表达限制；外周血CD8+TPEX细胞可作为潜在的无创疗效预测标志物。未来需聚焦寡转移人群开展更大规模研究，进一步验证该联合策略的临床价值与生物标志物的实际效用。

参考文献

David S, Savas P, Siva S, Bressel M, White M, Nikolic B, Neeson MW, White S, Marx G, Cheuk R, Grogan M, Farrell M, Foudoulis J, Neeson PJ, Loi S. Single-fraction or multi-fraction stereotactic ablative body radiotherapy followed by atezolizumab in advanced triple-negative breast cancer: a randomized phase II trial. Nat Commun. 2026 Jul 27;17(1):9127. doi: 10.1038/s41467-026-75660-y.

责任编辑：肿瘤资讯-Sicily
排版编辑：肿瘤资讯-Sicily