慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种以老年患者为主的疾病，多数患者在启动治疗时已合并高血压、糖尿病、肾功能减退或心血管疾病。因此，一线方案的选择不能只看疗效数据，还要看这些数据是在什么样的人群中产生的[1]。目前面向体能欠佳（unfit）人群的一线证据主要来自三项随机3期研究，它们各自证明了一种方案优于当时的化学免疫治疗标准，却彼此之间从未进行过头对头比较[2-4]。更容易被忽略的是，这三项研究对「体能欠佳」的定义并不完全一致——累积疾病评分表（CIRS）的门槛与肌酐清除率标准存在差异，这使跨研究比较的可比性受到影响。本文梳理这一人群的分层依据、现有证据构成与比较陷阱，并讨论中国临床实践中的现实考量。
本期速览
三套方案各有证据：维奈克拉联合奥妥珠单抗、伊布替尼联合维奈克拉、阿可替尼联合奥妥珠单抗均在体能欠佳人群中显示优于化学免疫治疗，其中后两者报告了总生存（OS）获益。
彼此从无比较：三项研究的对照组均为苯丁酸氮芥联合抗CD20单抗，三者之间不存在直接比较数据。
口径不一致：CIRS门槛在各研究间存在差异（>6分或≥6分），肌酐清除率标准亦不同，跨研究比较需注意可比性。
高龄证据补充：SEQUOIA研究≥75岁亚组显示，泽布替尼组≥3级不良事件的暴露校正发生率为3.0例/100人月，苯达莫司汀联合利妥昔单抗组为24.0例/100人月。
Part 1. 分层之基，年龄之外的体能与合并症评估
「老年患者」在CLL治疗决策中并不是一个可以直接使用的标签。同为75岁，一位规律运动、无重要合并症的患者与一位合并心衰、慢性肾病的患者，其治疗耐受性完全不同。因此，国际与国内指南均以体能状态而非年龄作为分层依据。
中国《慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南（2025年版）》按体能状态（美国东部肿瘤协作组体能状态评分、CIRS评分、肌酐清除率）分层，而非单纯以年龄划线[1]。分层时还需结合TP53状态与免疫球蛋白重链可变区（IGHV）突变状态综合判断。这一框架与国际指南一致。
CIRS是其中使用最广的工具，它对14个器官系统分别评分并累加，用于量化合并症负担。在CLL研究中，CIRS通常与肌酐清除率联用，共同定义「体能欠佳」人群。
需要强调的是，体能分层的目的不是把患者分成「能治」与「不能治」，而是判断哪些治疗相关风险需要提前干预。例如：肾功能减退者需关注肿瘤溶解综合征风险，心血管合并症者需关注房颤与高血压，既往反复感染者需关注免疫抑制。分层的价值体现在方案选择与监测强度的配置上。
Part 2. 三套方案，各有生存证据却从无头对头
面向体能欠佳人群的一线证据，目前主要来自三项随机3期研究（表1）。
表1. 体能欠佳CLL人群一线治疗的主要随机证据
PFS：无进展生存期；OS：总生存期；CIRS：累积疾病评分表。GLOW研究排除del(17p)与已知TP53突变患者。三项研究的对照组相同，但试验组之间不存在直接比较数据。
三项研究的共同点是对照组相同——均为苯丁酸氮芥联合抗CD20单抗，这在当时是体能欠佳人群的标准方案。三个试验组之间则从未进行过直接比较。
这一格局带来的实际困难是：当一位体能欠佳患者站在诊室里，医生面对的是三个都「优于化学免疫治疗」的方案，却没有任何随机证据说明它们之间孰优孰劣。跨研究比较在这里尤其不可靠，原因见下一节。
从治疗形态看，三者其实代表了三条不同的路径：CLL14是抗CD20单抗联合BCL2抑制剂（BCL2i）的固定疗程，GLOW是布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂联合BCL2i的全口服固定疗程，ELEVATE-TN则是BTK抑制剂持续治疗（可加或不加抗CD20单抗）。选择的实质是在「停药」与「长期服药」、以及不同毒性谱之间作权衡。
Part 3. 口径之陷，同样叫「体能欠佳」并不相同
跨研究比较在这一人群中格外危险，因为「体能欠佳」的定义在各研究间并不统一。
从表1可以看出几处差异。CIRS门槛：CLL14要求CIRS>6分和/或肌酐清除率<70 mL/min；GLOW与ELEVATE-TN则采用「≥65岁」或「18~64岁伴CIRS>6分」的复合标准[2-4]。肌酐清除率标准：CLL14为<70 mL/min，ELEVATE-TN为30~69 mL/min[2,4]。年龄结构：ELEVATE-TN中位年龄70岁，而CLL14入组的是CIRS中位9分的高合并症负担人群[2,4]。
更需要注意的是排除标准。GLOW研究排除了del(17p)与已知TP53突变患者[3]，而CLL14未作此排除并报告了该亚组数据（中位PFS 51.9个月）[2]。这意味着两项研究的入组人群在预后构成上并不相同。
作为对照，GAIA/CLL13研究明确限定为体能良好（CIRS≤6分且肌酐清除率≥70 mL/min）的患者[5]，其结论完全不能外推至体能欠佳人群；CLL17研究则未按体能状态分层，全人群中位年龄66岁[6]。
因此，一个务实的做法是：在引用某项研究的数据支持治疗决策前，先核对该研究的入组人群与手头患者是否匹配——尤其是CIRS门槛、肾功能标准与TP53状态这三项。
Part 4. 落到实处，中国老年患者的现实考量
回到中国临床实践，还有几点需要额外考虑。
第一是诊断时的疾病负担。中国队列的数据显示，患者诊断时的分期偏晚——一项601例队列中Binet C期占36.4%~42.3%[7]，一项300例初诊队列中晚期患者占87%[8]。较高的肿瘤负荷意味着启动含BCL2i方案时，肿瘤溶解综合征的风险分层需要更加严格，部分患者可能需要住院爬坡或先行减瘤。
第二是心血管安全性。长期使用BTK抑制剂的患者需要按照相关专家共识进行心血管随访[1]。这一点在合并高血压、心律失常的老年患者中尤为重要。
第三是感染管理。《恶性血液病免疫及靶向药物相关感染防治的中国专家共识（2021年版）》指出，BTK抑制剂治疗期间≥3级感染在一线人群中的发生率为13%~36%，前6个月为高峰；乙型肝炎病毒再激活率为1.0%~8.1%，推荐预防[9]。在乙肝流行率较高的中国，这一条具有直接的操作意义。
第四是药代与给药方案对老年患者的影响。在含BCL2i的方案中，爬坡周期与随访频次直接决定患者的往返负担。新一代BCL2i索托克拉的终末半衰期为4~6小时、重复给药系统暴露蓄积有限，采用4周爬坡至320 mg每日一次的给药方案[10]。需要说明的是，其CLL临床研究中位年龄为62岁，专门针对高龄或高合并症人群的数据仍然有限，上述药代特征只提示了理论上的便利，尚不能作为该人群的疗效或安全性依据[11]。
小结
体能欠佳CLL患者的一线选择，目前的证据格局可以概括为：三套方案各自证明优于化学免疫治疗，其中两套报告了总生存获益，但三者之间从无头对头比较；而且它们对「体能欠佳」的定义并不一致。
在这一格局下，合理的决策路径不是寻找「最优方案」，而是按患者的具体风险特征匹配方案的毒性谱。合并心血管疾病或有抗凝需求者，含BCL2i的固定疗程可能更合适。免疫功能受损、感染风险高者，短期内叠加抗CD20单抗需慎重。肾功能减退或肿瘤负荷高者，启动BCL2i前需强化肿瘤溶解综合征的风险管理。
中国实践中还应额外关注诊断时分期偏晚带来的肿瘤负荷、乙型肝炎病毒再激活风险与长期用药的可及性。最后需要提醒的是，专门针对高龄与高合并症人群的前瞻性证据仍然稀缺——现有数据多来自各研究的亚组分析，这一空白值得后续研究填补。
[1] 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会, 中华医学会血液学分会, 中国慢性淋巴细胞白血病工作组. 中国慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南(2025年版). 中华血液学杂志, 2025, 46(2): 105-112.
[2] Al-Sawaf O, Robrecht S, Zhang C, et al. Blood, 2024, 144(18): 1924-1935.
[3] Kater AP, Owen C, Moreno C, et al. NEJM Evid, 2022, 1(7): EVIDoa2200006.
[4] Sharman JP, Egyed M, Jurczak W, et al. Blood, 2025, 146(11): 1276-1285.
[5] Fürstenau M, Robrecht S, Cramer P, et al. Blood, 2026, 147(25): 3025-3038.
[6] Eichhorst B, Fürstenau M, Robrecht S, et al. N Engl J Med, 2026, 394(11): 1084-1096.
[7] Wang X, Li L, Wang X, et al. Front Oncol, 2022, 12: 885150.
[8] 张兆亮, 周佳浩, 邢凌霄, 等. 中华血液学杂志, 2025, 46(2).
[9] 中华医学会血液学分会感染学组, 中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组, 中国临床肿瘤学会抗淋巴瘤联盟. 恶性血液病免疫及靶向药物相关感染防治的中国专家共识(2021年版). 中华血液学杂志, 2021, 42(9): 717-727.
[10] BeOne Medicines. BEQALZI (sonrotoclax) tablets prescribing information [Z]. 2026.
[11] Tam CS, Lasica M, Verner E, et al. Blood, 2025, 146(Suppl 1): 3891.
排版编辑：肿瘤资讯-Yuna
苏公网安备32059002004080号
