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2026 WCLC丨化疗耐药性小细胞肺癌表现出SLFN11驱动的抗体偶联药物易感性,且可与ATR抑制联用

09月05日
编译:肿瘤资讯
来源:2026 WCLC

Session Type

Mini Oral

Session Title

MO15 Expanding Therapeutic Frontiers in SCLC: ADCs, T-Cell Engagers, and First-Line Strategies

摘要号

MO15.06

英文标题

Chemoresistant SCLC Shows SLFN11-Driven Vulnerability to Antibody-Drug Conjugates in Combination With ATR Inhibition

中文标题

化疗耐药性小细胞肺癌表现出SLFN11驱动的抗体偶联药物易感性,且可与ATR抑制联用

讲者

K. Schelch

讲者机构

Medical University of Vienna

引言

小细胞肺癌(SCLC)是一种侵袭性恶性肿瘤,初始通常对一线铂类化疗反应良好。然而,由于耐药性快速获得,大多数患者会迅速复发,凸显了开发新型治疗策略以实现持久临床获益的迫切需求。本研究旨在结合SCLC细胞模型和快速研究尸检数据,明确驱动治疗失败的机制。

方法

通过多中心SCLC快速研究尸检项目获取SCLC组织样本。在体外建立代表主要分子亚型的顺铂耐药SCLC模型。采用基于质谱的蛋白质组学分析,识别与药物耐药相关的特异性通路。进一步通过细胞增殖和活力检测、电感耦合等离子体质谱(ICP-MS)、流式细胞术、免疫细胞化学和蛋白质印迹对细胞模型进行表征。

结果

首先,我们比较了治疗初诊患者原发肿瘤(N=6)与一线化疗后90天内复发患者肿瘤(N=5)的蛋白质组学数据,二者分别代表化疗敏感肿瘤和获得性化疗耐药肿瘤。基因集富集分析显示,无应答患者与治疗初诊患者之间存在多条异常通路,包括与线粒体代谢、小分子转运、适应性应激反应、细胞生长、细胞周期和细胞存活相关的通路。与亲本细胞相比,体外获得顺铂耐药性的SCLC细胞模型也表现出相应的蛋白质组学改变。耐药细胞克隆对其他具有临床相关性的细胞毒性药物也表现出广泛的交叉耐药性,包括卡铂、卢比内克丁以及拓扑异构酶I和II(TOP1和TOP2)抑制剂。这种耐药性与细胞内铂水平降低、增殖减少、Ki-67指数降低及细胞周期分布改变相关。对包括DNA损伤类、TOP1靶向类和微管破坏类药物在内的未偶联抗体偶联药物(ADC)有效载荷进行筛选后发现,不同SCLC细胞模型表现出程度不一的易感性,这可能与SLFN11表达水平相关。然而,DNA损伤类ADC有效载荷与ATR抑制剂ceralasertib联用,仅在SLFN11低表达或缺失的耐药细胞克隆中表现出显著协同作用;该联合方案通过增加DNA损伤并诱导细胞凋亡,使耐药细胞重新获得药物敏感性。

结论

我们在SCLC细胞模型和患者样本中均发现了多种获得性药物耐药机制,包括检查点重编程和代谢可塑性。SLFN11可能是决定TOP1靶向ADC有效载荷在SCLC细胞中疗效的因素之一。值得注意的是,ATR抑制与DNA损伤类ADC有效载荷联用,有望恢复耐药SCLC细胞中由DNA损伤诱导的细胞死亡。这些数据为获得性化疗耐药机制提供了有价值的见解,并为开发适用于SCLC患者的、具有持久疗效的ADC联合治疗方案提供了框架。


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评论
09月05日
林颖
沈阳市苏家屯区妇婴医院 | 儿科
好好学习,天天向上
09月05日
陈清
衢州市柯城区人民医院 | 血液肿瘤科
好好学习天天向上