评价一款新药的研发思路，看它选择了什么对照，往往比看它报告了什么数据更能说明问题。新一代BCL2抑制剂（BCL2i）索托克拉在慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）领域已布局三项随机3期研究：CELESTIAL-TNCLL与CELESTIAL-TNCLL-2面向初治人群，CELESTIAL-RRCLL面向复发/难治性（R/R）人群。三者分别以维奈克拉联合奥妥珠单抗、维奈克拉联合阿可替尼、维奈克拉联合利妥昔单抗为对照[1-3]。这三个对照恰好覆盖了当前CLL领域三种成熟的治疗形态。需要首先说明的是，上述三项研究目前均未公布疗效数据。本文仅就其设计逻辑、终点设置与人群选择进行解读，讨论它们各自试图回答什么问题。
本期速览
一线对标固定疗程：CELESTIAL-TNCLL在初治CLL中比较索托克拉＋泽布替尼与维奈克拉＋奥妥珠单抗，计划入组约652例，主要终点为独立评审委员会评估的无进展生存（PFS）。
一线对标全口服双靶：CELESTIAL-TNCLL-2比较索托克拉＋泽布替尼与维奈克拉＋阿可替尼，计划入组约500例，布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂先导后接受12个周期治疗。
后线四臂设计：CELESTIAL-RRCLL在R/R CLL中设置四个治疗组，包含一个微小残留病（MRD）导向停药组，计划入组约630例。
证据边界：三项研究均在进行中，尚无疗效数据；现阶段仅可就设计层面进行讨论。
Part 1. 问题先行，一线与后线各自需要回答什么
CLL一线治疗当前有两条主线。一条是持续BTK抑制剂治疗，中国《慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南（2025年版）》将泽布替尼、伊布替尼列为一线首选[4]。另一条是固定疗程，其中以BCL2i联合抗CD20单抗为代表的方案已由CLL14研究确立地位——中位随访76.4个月时6年PFS率53.1%[5]；而以BTK抑制剂联合BCL2i为代表的全口服固定疗程，则由AMPLIFY研究推向一线并获得监管批准[6]。
CLL17研究进一步给出了两条主线的直接比较：3年PFS率在持续BTK抑制剂组、维奈克拉联合奥妥珠单抗组、维奈克拉联合伊布替尼组分别为81.0%、81.1%与79.4%，两个固定疗程方案均达到非劣效[7]。也就是说，在三年这个时间尺度上，「治多久」的问题已经有了答案：固定疗程不劣于持续治疗。
接下来的问题因此转向「用什么组合」。既然固定疗程可行，那么在同样的疗程长度内，能否用效力更强的BCL2i取得更深的缓解与更长的PFS？这就是两项一线CELESTIAL研究试图回答的问题。
R/R人群的问题则不同。这里的挑战在于：既往治疗已经筛选出更难控制的疾病，而以维奈克拉联合利妥昔单抗为代表的固定疗程方案由MURANO研究确立[8]，此后进展有限。在这一人群中，更强的BCL2i能否带来更好的疾病控制，以及MRD导向停药是否可行，是CELESTIAL-RRCLL的核心问题。
Part 2.对照之选，三项研究的设计逻辑
三项研究的关键设计要素汇总于表1。
表1. 索托克拉在CLL/SLL领域的三项随机3期研究设计
PFS：无进展生存期。三项研究均在进行中，表中信息来自公开的试验设计资料，不含任何疗效或安全性结果。
三个对照的选择各有针对性。CELESTIAL-TNCLL选择维奈克拉联合奥妥珠单抗，对标的是无化疗固定疗程中循证基础最扎实的方案——该方案在CLL14研究中确立，并在CLL17研究中被证明不劣于持续BTK抑制剂治疗[5,7]。
CELESTIAL-TNCLL-2选择维奈克拉联合阿可替尼，对标的则是AMPLIFY研究确立并已获监管批准的全口服固定疗程方案[6]。这一设计的特别之处在于，它是同类中首个BTK抑制剂联合BCL2i对BTK抑制剂联合BCL2i的头对头研究——试验组与对照组的机制骨架完全相同，差异只在于两个组分的具体药物。这样的设计把比较焦点缩窄到了药物本身。
CELESTIAL-RRCLL选择维奈克拉联合利妥昔单抗，对标MURANO研究确立的R/R固定疗程标准[8]。该研究采用四臂2:2:1:2随机设计，除对照组外还设置了三个试验组：索托克拉联合奥妥珠单抗、索托克拉联合利妥昔单抗，以及索托克拉联合奥妥珠单抗并采用MRD导向停药规则[3]。
Part 3. 终点之设，PFS为主而MRD为桥
三项研究的主要终点均为独立评审委员会或盲态独立评审委员会评估的PFS[1-3]。在一个MRD数据日益丰富的领域，这一选择本身值得注意。
原因在于MRD作为替代终点的可靠性存在争议。一项纳入43项临床试验、9628例受试者的试验水平荟萃分析显示，不可检测MRD（uMRD）率与PFS之间的总体相关性很弱（决定系数R²=0.06），其中BTK抑制剂治疗为0.03、以维奈克拉为基础的方案为0.02，而化学免疫治疗且以骨髓取材时为0.86。作者据此提出，MRD替代PFS的准确性依赖于治疗方式、药物类型与取材来源，用于临床或监管决策时应审慎解读[9]。
三项CELESTIAL研究的处理方式是把MRD设为中间终点或关键次要终点而非主要终点。CELESTIAL-TNCLL-2明确将外周血与骨髓的uMRD4设为中间终点，同时把uMRD5列入次要终点[2]；CELESTIAL-RRCLL则把第14周期的uMRD率列为次要终点之一[3]。这一安排既保留了MRD在方案内部作为治疗决策依据的作用，又避免以其直接替代生存获益的判断。
CELESTIAL-RRCLL的MRD导向停药组尤其值得关注。它把「达到MRD阈值即停药」这一策略，从既往研究的探索性设计提升为随机对照中的一个独立治疗组[3]。这意味着在该研究结果公布后，MRD导向停药在R/R人群中是否成立，将第一次有随机证据可依。
入组标准中还有一处设计值得留意：CELESTIAL-RRCLL允许既往使用过BCL2i且缓解持续≥3年的患者入组，同时要求至少80%的入组患者既往接受过靶向治疗，并排除Richter转化[3]。前者直接指向「BCL2i能否再挑战」这一临床问题，后者则保证了入组人群与当前临床实践的匹配度。
Part 4.边界之明，尚无数据时的正确读法
必须再次强调：截至目前，三项CELESTIAL研究均未公布任何疗效数据。CELESTIAL-TNCLL已停止入组，但未见中期分析结果、监管申报或学术会议报告[1]；另外两项仍在入组阶段[2-3]。
在这种情况下，可以合理讨论的只有设计层面的信息：研究要回答什么问题、选择了什么对照、如何定义终点、纳入了什么人群。不可以做的是：由试验组的组成推断其疗效优于对照组，由早期研究的单臂数据推断3期研究的结果，或把研究设计中的任何要素表述为已经成立的临床优势。
目前索托克拉在CLL/SLL中已有的临床数据来自早期研究与中国注册研究：BGB-11417-101的一线队列（137例，1/1b期，非随机）与BGB-11417-202（100例，2期单臂）[10-11]。这些数据支持了监管层面的附条件批准，也支持了3期研究的开展，但其证据等级与随机对照研究不在同一层级，不能相互替代。
小结
三项CELESTIAL研究构成了一张覆盖初治与R/R两端的循证蓝图。一线以维奈克拉联合奥妥珠单抗与维奈克拉联合阿可替尼为对照，分别对标固定疗程的两种主流形态；后线以维奈克拉联合利妥昔单抗为对照，并首次把MRD导向停药设为随机对照中的独立治疗组。三项研究均以独立评审的PFS为主要终点，把MRD置于中间终点或次要终点位置——这一安排与近年关于MRD替代终点可靠性的方法学讨论方向一致。
从设计可以看出研发思路：在已被验证可行的治疗形态内做组分替换，用同一机制骨架的头对头比较来回答药物层面的问题。这是一种把变量收窄的设计取向，其结论一旦公布，指向性会比跨机制比较更明确。
但设计终究只是设计。三项研究目前均无疗效数据，现阶段的任何解读都只能停留在「这些研究试图回答什么」，而不能延伸到「答案会是什么」。对临床医生而言，值得记住的是这三个问题本身——它们大致划定了未来几年CLL一线与后线治疗争论的边界。
[1] ClinicalTrials.gov. CELESTIAL-TNCLL (BGB-11417-301), NCT06073821 [EB/OL]; Tam CS, et al. J Clin Oncol, 2024, 42(16_suppl): TPS7087.
[2] Shadman M, et al. Sonrotoclax plus zanubrutinib versus venetoclax plus acalabrutinib in treatment-naive CLL: a phase 3 randomized trial design (CELESTIAL-TNCLL-2). ASCO 2026.
[3] Al-Sawaf O, et al. A phase 3, randomized, open-label, multicenter study of sonrotoclax plus anti-CD20 antibody therapies versus venetoclax plus rituximab in relapsed/refractory CLL/SLL (CELESTIAL-RRCLL). Blood, 2025, 146(Suppl 1): 2137.
[4] 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会, 中华医学会血液学分会, 中国慢性淋巴细胞白血病工作组. 中国慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南(2025年版). 中华血液学杂志, 2025, 46(2): 105-112.
[5] Al-Sawaf O, Robrecht S, Zhang C, et al. Blood, 2024, 144(18): 1924-1935.
[6] Brown JR, Seymour JF, Jurczak W, et al. N Engl J Med, 2025, 392(8): 748-762.
[7] Eichhorst B, Fürstenau M, Robrecht S, et al. N Engl J Med, 2026, 394(11): 1084-1096.
[8] Seymour JF, Kipps TJ, Eichhorst B, et al. N Engl J Med, 2018, 378(12): 1107-1120.
[9] Measurable residual disease as a surrogate endpoint in chronic lymphocytic leukemia: a trial-level meta-analysis. Leukemia, 2026, 40(7): 1439-1447.
[10] Tam CS, Lasica M, Verner E, et al. Blood, 2025, 146(Suppl 1): 3891.
[11] Yi S, et al. Primary analysis of a multicenter, open-label phase 2 study of sonrotoclax monotherapy in relapsed/refractory CLL/SLL. Blood, 2025, 146(Suppl 1): 5666.
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