首页 > 文章详情

2026 WCLC丨肿瘤外源性调控中性粒细胞使间皮瘤对AXL和PD-1抑制敏感：MIST3Ⅱ期临床试验

09月04日

编译：肿瘤资讯

来源：2026 WCLC

Session Type

Mini Oral

Session Title

MO04 Novel Therapeutics and Molecular Insights in Thymic Malignancies and Pleural Mesothelioma

摘要号

MO04.08

英文标题

Tumour Extrinsic Regulation of Neutrophils Sensitize Mesotheliomas to AXL and PD1 Inhibition inMIST3, a Phase II Clinical Trial

中文标题

肿瘤外源性调控中性粒细胞使间皮瘤对AXL和PD-1抑制敏感：MIST3Ⅱ期临床试验

讲者

Dean Fennell, FRCP PhD FRSB

讲者机构

University of Leicester & University Hospitals of LeicesterNHS Trust

引言

伊匹木单抗联合纳武利尤单抗进行免疫检查点阻断（ICB）是间皮瘤患者一线治疗的标准方案。然而，仅有少数患者能够产生应答。酪氨酸受体激酶AXL被认为是ICB耐药的潜在因素。在一项ⅡA期临床试验中，我们对既往未经ICB治疗后复发的间皮瘤患者，分别采用贝米替尼和帕博利珠单抗抑制AXL和程序性死亡受体1（PD-1），评估AXL与PD-1联合抑制（AXL-PD1）的疗效（MIST3，NCT03654833）。

方法

研究采用单阶段ⅡA期A’Hern设计，Ⅰ类错误率为0.05，把握度为80%。主要终点为12周疾病控制率（12wDCR），单侧Ⅰ类错误率为0.05，把握度为80%。设定零假设H0为0.25，备择假设H1为0.5。研究开展了多组学分析，包括基于福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）样本的全外显子组测序、RNA测序、多重免疫荧光以及肠道微生物组16S测序。根据治疗应答情况进行二分类：无应答（NR）定义为治疗期间最佳疗效为出现任何肿瘤生长；应答（R）定义为达到治疗应答。在此基础上，应用集成机器学习方法筛选具有高度显著预测价值的特征。

结果

研究达到主要终点，12周疾病控制率为46.2%，90%置信区间为29.2%～63.8%。38.5%的患者发生了3级或以上不良事件。多组学分析揭示了AXL-PD1抑制疗效应答的潜在机制。应答者表现出更明显的NF2缺失、增强的免疫应答信号以及上皮-间质转化；在获得性药物耐药时，上皮-间质转化受到下调。中性粒细胞浸润可预测AXL-PD1治疗应答，受试者工作特征（ROC）曲线下面积为0.97（P=0.0097）。在治疗应答肿瘤中，调控中性粒细胞的红细胞母细胞转化特异性（ETS）转录因子SPI1、ETS2和FLI1呈差异性激活。相反，ETS家族抑制因子NAB2在非应答者中表达上调。肠道微生物组可预测肿瘤治疗应答（ROC曲线下面积=0.959，P=0.0004），且与中性粒细胞浸润、IRF3和TLR2呈正相关。

结论

综上，肠道微生物组-中性粒细胞轴可调控肿瘤对AXL-PD1抑制的敏感性，提示通过促进先天性抗肿瘤免疫，有望提高ICB治疗的有效性。