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ESMO指南关于Daraxonrasib二线治疗RAS G12突变转移性胰腺导管腺癌的快速更新

08月26日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

欧洲肿瘤内科学会（ESMO）近日在Annals of Oncology（IF 80.4）发布了“ESMO 临床实践指南：Daraxonrasib 用于转移性胰腺癌治疗快速更新版”。本次更新主要基于随机Ⅲ期RASolute 302研究显示的生存获益及生活质量改善。新版指南更新了胰腺导管腺癌（PDAC）的分子检测及二线治疗建议：对于所有不可切除PDAC患者，推荐在诊断时开展肿瘤分子谱检测，以识别包括RAS G12突变在内的具有临床可操作性的遗传改变[Ⅱ，A；ESCAT Ⅰ-A]；对于既往化疗失败、携带RAS G12突变且美国东部肿瘤协作组体能状态（ECOG PS）为0～1的转移性PDAC患者，推荐Daraxonrasib单药治疗[Ⅰ，A]。

分子生物学基础：RAS突变谱与靶向策略

约85%~95%的PDAC存在激活性KRAS突变，主要为G12D（34%~47%）、G12V（27%~36%）、G12R（10%~17%）和G12C（<2%）；约8%~13%为KRAS野生型。

RAS(OFF)抑制剂结合GDP结合的非活化构象，然而在既往经治 PDAC 中的初步临床数据显示，缓解率一般，中位无进展生存期（PFS）较短，提示可能快速出现治疗耐药。pan-RAS(ON)多选择性抑制剂则靶向GTP结合的活化构象，旨在克服限制 RAS(OFF) 药物的耐药机制。Daraxonrasib是一种口服pan-RAS(ON)多选择性抑制剂，可作用于突变型及野生型KRAS、HRAS和NRAS蛋白，在既往经治的 RAS 突变 PDAC 患者中显示出较好的疗效，目前仍处于临床评估阶段。

ESMO指南推荐一：诊断时开展分子谱检测

对所有不可切除PDAC患者，建议在诊断时进行肿瘤分子谱检测，以识别具有临床可操作性的遗传改变，例如RAS G12突变[II，A；分子靶点临床可操作性量表（ESCAT） I-A]。

二线治疗：Daraxonrasib的临床证据

早期研究：初步疗效支持300mg每日一次给药

Daraxonrasib单药首先在一项I-II期研究中进行了评估，用于既往接受过治疗的RAS突变转移性PDAC患者。患者每日口服10~400mg；254例患者中，168例接受≤300mg剂量并纳入安全性分析，疗效与毒性数据支持将300mg每日一次作为III期剂量。

安全性：300mg剂量组中，34%的患者发生≥3级治疗期间出现的不良事件，主要包括皮疹、腹泻和黏膜炎。

疗效：在接受300mg Daraxonrasib二线治疗的38例RAS突变患者中，ORR为29%（95%CI：15%~46%）；中位PFS为8.1个月（95%CI：5.9~10.1个月），中位OS为15.6个月（95%CI：10.9个月~不可评估）。

关键III期证据：RASolute 302研究显示明确生存获益

研究设计

RASolute 302是一项随机III期试验，纳入既往接受过治疗的转移性胰腺导管腺癌（PDAC）患者。符合条件的分子分型包括KRAS、NRAS或HRAS第12、13或61密码子的非同义突变，以及RAS野生型。患者年龄均≥18岁，具有RECIST v1.1定义的可测量病灶，且ECOG PS为0~1。

研究共纳入500例患者，按1:1随机接受Daraxonrasib 300mg每日一次或研究者选择的化疗，其中Daraxonrasib组248例，化疗组252例。化疗方案包括吉西他滨联合白蛋白紫杉醇、改良FOLFIRINOX、FOLFOX，或脂质体伊立替康联合5-FU/亚叶酸。主要终点为经盲态独立中心审评的RAS G12突变人群的PFS和OS。

总生存期（OS）

在RAS G12突变人群中，Daraxonrasib可带来显著OS获益。具体而言，Daraxonrasib组中位OS为13.2个月（95%CI 10.0个月~未达到），化疗组为6.6个月（95%CI：5.4~8.2个月）；HR=0.40（95%CI：0.30~0.54），P<0.001。在总体人群中，两组中位OS分别为13.2个月和6.7个月；HR=0.40（95%CI：0.30~0.53），P<0.001。

无进展生存期（PFS）

在RAS G12突变人群中，Daraxonrasib组中位PFS为7.3个月（95%CI：6.3~8.1个月），化疗组为3.5个月（95%CI：2.9~3.8个月）；HR=0.45（95%CI：0.34~0.59），P<0.001。在总体人群中，两组中位PFS分别为7.2个月（95%CI：5.7~7.5个月）和3.6个月（95%CI：2.9~4.2个月）；HR=0.49（95%CI：0.38~0.64），P<0.001。

客观缓解率（ORR）

在RAS G12突变人群中，Daraxonrasib组研究者评估的ORR为33.2%，显著高于化疗组的11.8%（P<0.001）；总体人群中两组的ORR分别为31.6%和11.2%（P<0.001）。

安全性

Daraxonrasib组常见的治疗相关不良事件为皮疹（85.5%）、腹泻（58.1%）、口腔炎（53.1%）、恶心（46.5%）和呕吐（36.9%）。Daraxonrasib组≥3级皮疹和口腔炎发生率分别为13.7%和12.0%；化疗组≥3级中性粒细胞减少、贫血和疲乏发生率分别为27.6%、16.4%和5.6%。

严重治疗相关不良事件在Daraxonrasib组和化疗组中的发生率分别为10.8%和18.7%。ESMO指南指出，Daraxonrasib的主要毒性为皮肤毒性，表现为皮疹，其发生频率和受累部位尤其是头皮，与抗EGFR药物所见皮疹有所不同。

患者报告结局：延迟疼痛及生活质量的恶化

Daraxonrasib显著延迟疼痛恶化。在RAS G12突变人群中，两组疼痛恶化的中位时间分别为9.0个月和3.7个月；总体人群的结果相似，两组也有显著差异（HR=0.51，95%CI：0.37~0.71，P<0.001）。

在RAS G12突变人群中，两组全球健康状态/生活质量恶化的中位时间分别为5.6个月和2.4个月，HR=0.60（95%CI：0.45~0.80），P<0.001；总体人群中分别为5.7个月和2.6个月，HR=0.60（95%CI：0.46~0.79），P<0.001。

ESMO指南推荐二：Daraxonrasib的适用人群

对于RAS G12突变、ECOG PS 0~1且既往化疗失败的患者，推荐Daraxonrasib单药治疗[I，A；Daraxonrasib尚未获EMA或FDA批准]。

图1 转移性胰腺癌的系统治疗

注释：a. ESCAT评分仅适用于通过基因组驱动分析发现的分子改变，相关评分由ESMO精准肿瘤学与分类委员会制定。b. 对于已获EMA或FDA批准的新治疗方案或新适应证，采用ESMO-MCBS v2.0进行评分。相关评分由ESMO-MCBS工作组计算并验证，并经本文作者审核。c. 尚未获EMA或FDA批准。d. 接受FOLFIRINOX治疗后，对于无RAS G12突变，或ECOG PS为2且合并症状况适宜的患者，可考虑GP方案[I，B]。其他选择包括吉西他滨单药[III，C]或GN方案[III，C；EMA和FDA仅批准其用于转移性胰腺癌，而非广义晚期胰腺癌，且尚未批准其用于二线治疗]。e. EMA和FDA仅批准其用于转移性胰腺癌，而非广义晚期胰腺癌。f. 接受NALIRIFOX治疗后，对于无RAS G12突变，或ECOG PS为2且合并症状况适宜的患者，可考虑含吉西他滨方案[V，C]。g. 仅适用于ECOG PS为0~1，或已恢复至0~1的患者。h. 既往未使用该方案。

参考文献

Conroy T, Ducreux M; ESMO Guidelines Committee. ESMO Clinical Practice Guideline Express Update on daraxonrasib in the treatment of metastatic pancreatic cancer. Ann Oncol. 2027 Dec 31:S0923-7534(26)01457-2. doi:10.1016/j.annonc.2026.08.003

责任编辑：肿瘤资讯-DJY
排版编辑：肿瘤资讯-DJY