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罗盘向左，红线向右——深度解析肿瘤临床试验中的PFS2

08月17日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

随着抗肿瘤治疗手段不断迭代，患者生存时间持续延长，肿瘤临床试验终点的选择与结果解读也变得愈发复杂。传统无进展生存期（PFS）主要反映单线治疗下疾病的短期控制效果，而总生存期（OS）作为评价长期安全性与疗效的综合性终点，在生存期较长的瘤种研究中，不仅随访周期漫长，还易受后续多线治疗的干扰，导致疗效信号被稀释。在此背景下，第二次无进展生存期（PFS2）进入临床研究领域，旨在反映前两线治疗叠加带来的累积临床获益，其定义为：自受试者随机化分组起，至患者接受后线（二线）治疗期间出现疾病进展，或因任何原因发生死亡的时间。然而，针对PFS2在临床应用与药品审评中的定位，临床学术界与药品监管机构基于各自的应用场景与决策目标，形成了差异化的理解与评价。【肿瘤资讯】特别整理，以飨读者。

临床的罗盘：PFS2用于治疗策略与全病程获益的评估价值

临床肿瘤诊疗并非仅聚焦单药的疗效，更需统筹规划患者全病程治疗方案。PFS2覆盖两线治疗全过程，能够为临床实际用药的策略研判提供重要参考依据。

评估给药顺序，剖析序贯治疗策略的综合获益

在拥有多种有效治疗药物的瘤种中，临床决策常需要权衡不同给药顺序的优劣，即比较药物优先一线使用，还是留至后线应用的临床结局。针对这类策略探索类研究，仅依靠一线PFS，难以完整评判整套序贯治疗方案的长期获益。若一线采用强效治疗方案，往往可获得更长的一线PFS，但倘若后线治疗无法延续疗效，整套治疗策略的整体获益仍会受限。PFS2囊括前两线完整治疗阶段，可从整体治疗策略层面评估患者前中期累积无进展生存时间，为优化给药次序提供分析证据。

助力甄别过度治疗，挖掘治疗强度的优化空间

PFS2可用于评估治疗强度调整的可行性。部分序贯治疗研究结果提示，部分疾病场景下，将部分强效或高成本药物后置至二线使用，患者在后线治疗仍可获得疗效延续；两组受试者的PFS2及总生存趋势未见明显差异。因此，特定临床条件下，合理延后部分药物的使用时机，依旧可以实现有效的疾病控制，在保障疗效的同时，有望规避一线长期联合治疗带来的不良反应叠加，同时节约医疗资源。

观测耐药及后延效应，辅助判断远期疗效的持续性

单线PFS难以充分体现前期治疗对肿瘤生物学行为、患者机体状态产生的后续影响，而PFS2可辅助研判一线治疗对后续疾病进程产生的综合影响。一方面，部分可实现深度缓解的治疗方案可产生持续的后延获益，使患者在二线治疗阶段依旧维持较好的疾病控制；另一方面，若某一方案短期实现疾病控制，但同时诱导出复杂耐药突变，或是严重损耗患者体能状态与脏器储备，则会降低二线治疗的耐受性与治疗获益，最终表现为PFS2获益不及预期。

提供中远期疗效参考，缓解总生存期随访周期长的现实困境

对于部分肿瘤进展相对缓慢、中位生存期较长的瘤种，等待OS数据成熟需要耗费极长的随访时间。相较于单纯一线PFS，PFS2整合一线治疗疗效与二线治疗的疗效承接情况，兼顾评估可行性与观察时间跨度，可为筛选更优综合治疗方案提供具备参考价值的中远期阶段性证据。

图1 如何界定PFS2范围？

监管的红线：药监机构对PFS2用于药品审评持审慎态度的原因

临床学术界重点关注治疗策略的优劣，而药品审评机构的核心目标是确证新药本身的疗效与安全性。从审评层面的因果推断严谨性及统计学规范来看，PFS2仍存在较为突出的局限性。

疗效归因困难，难以证实单药的独立获益

新药上市审评的核心原则，是评价受试药物本身带来的净获益与安全性。PFS2观察窗口期包含试验药物的一线治疗阶段、停药间隔以及后续后线治疗。当试验组观测到PFS2获益时，由于二线治疗方案选择、给药时机、支持治疗等混杂因素难以通过统计模型完全剔除，监管机构无法将该获益明确归属于受试药物，因此PFS2难以作为药物单药获批的核心依据。

缺乏统一的评估质控标准，后线治疗易引入主观偏倚

一线PFS能够作为部分适应症获批的替代终点，依托于标准化的定期影像学评估（如RECIST标准）以及盲态独立中心审查（BICR）体系。但进入二线治疗阶段后，临床试验通常很难维持同等水平的质控：评估间隔缺乏统一规范，影像学定量检测开展减少，疗效判定多依赖研究者临床综合判断，且大多不再设置BICR。此外，多中心临床试验中，不同研究中心在后线治疗方案选择、随访监测频率、疾病进展换药标准上存在差异，进一步引入不可忽视的混杂偏倚。

受试者基线状态发生偏移，信息性删失可造成疗效估算偏差

随机分组仅能够保证入组时两组受试者基线水平均衡可比。当疾病进展进入二线治疗节点后，受前期治疗应答、耐受性差异影响，两组患者的实际身体状态已不再具备基线可比性。统计学层面更为棘手的是“信息删失”问题：部分患者一线进展后因病情恶化未接受后续治疗，若统计分析中将其按普通删失处理，相当于默认该部分人群与接受后线治疗的患者预后相近，该假设并不符合临床实际，进而会造成治疗效应的估算出现偏差。

临床获益判定无公认标准，存在与总生存期结局脱节的风险

药品监管决策高度重视替代终点向真实临床获益转化的可靠性。目前尚无公认的量化阈值，用以界定多大幅度的PFS2改善具备临床意义。既往审评案例中，也出现过该类中远期无进展指标表现尚可，但长期随访OS呈现不利趋势的情况。鉴于PFS2与OS尚未建立稳定可靠的相关性，也无法完全排除潜在负面风险，监管机构一般不将PFS2作为新药获批的主要支持证据。

总结

PFS2所面临的双重评价标准，本质体现出临床实践追求治疗策略优化与药品监管要求疗效“因果关系”确证二者之间目标定位的差异。在临床实践与学术研究场景中，PFS2是评估序贯治疗策略、优化治疗强度、观测长期生物学效应的有力分析工具；但用于新药上市的确证性注册临床试验时，受限于后线混杂因素难以剥离、标准化质控体系缺失、统计学偏倚风险等短板，现阶段尚不足以替代传统终点用于药品监管决策。清晰界定该终点的适用边界，有助于更加科学地开展抗肿瘤临床试验设计，同时为临床诊疗决策提供合理指导。

参考文献

[1] Meredith M. Regan. Promise and Pitfalls of PFS2. 2026 ASCO.

[2] Fiero MH, Shah M, Amiri-Kordestani L. Is Progression-Free Survival 2 Ready for Prime Time in US Food and Drug Administration Regulatory Decision Making?. J Clin Oncol. 2026;44(20):1865-1868. doi:10.1200/JCO-26-00226

责任编辑：肿瘤资讯-Ethon
排版编辑：肿瘤资讯-Ethon

08月18日

郑雪珍

泉州德诚医院 | 其他

感谢分享，已学习

08月18日

梁晓云

平遥兴康医院 | 肿瘤科

感谢分享，受益匪浅

08月18日

李海志

常州市中医院 | 其他

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