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姜蕊教授：耐药破局，“骨”事为先——HR+/HER2-晚期乳腺癌内分泌耐药管理与骨健康管理双轨并行

08月31日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌的内分泌耐药管理，正面临机制复杂性、路径选择困境与长期依从性挑战三重现实难题。随着患者生存期不断延长，骨转移作为该亚型最常见的远处转移模式之一，其管理已从“出现问题再处理”升级为“全程主动干预”的战略性议题。一旦出现骨健康相关问题，病理性骨折、脊髓压迫等骨相关事件将直接打断系统治疗节奏、剥夺患者活动能力，使前期来之不易的控瘤成果付诸东流。【肿瘤资讯】专访山东省立医院姜蕊教授，围绕HR+/HER2-晚期乳腺癌内分泌耐药管理的多维画像策略，系统阐述从耐药机制识别到个体化方案制定的临床决策路径，并重点聚焦骨健康管理的全程嵌入，到骨保护药物的规范启动与长期安全性管理，再到RANKL抑制剂在骨微环境调控与潜在免疫增效中的前沿价值，为临床提供以“控瘤与护骨双轨并行”为核心理念的晚期乳腺癌全程管理实践参考。

姜蕊

主任医师

硕士研究生导师
山东省立医院肿瘤研究治疗中心副主任
山东省立医院肿瘤研究治疗中心乳腺头颈病区主任
山东省转化医学学会肿瘤精准治疗分会主任委员
山东省健康管理协会肿瘤个案管理专委会主任委员
山东省老年学与老年医学学会肿瘤精准治疗专委会主任委员

破局耐药困境：

临床管理中的三重现实挑战

姜蕊教授：在HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌的全程管理中，内分泌耐药始终是制约患者长期生存获益的关键瓶颈。从临床实践来看，当前耐药管理主要面临三大现实难题。

第一个难题在于耐药机制的极度复杂性与临床转化检测的缺位。患者在经历内分泌治疗或CDK4/6抑制剂联合方案后出现进展，其耐药往往不是单一靶点改变所致，而是ESR1突变、PI3K/AKT/mTOR通路异常激活等多条信号通路交织作用的结果。这种高度的异质性意味着后续治疗必须依赖精准的分子生物学分层。然而在临床实际中，常规组织活检或外周血二代测序的普及率、动态监测的依从性，以及面对多基因突变交织时的临床规范评估能力，都仍有待大幅提升。

第二个难题是后续治疗路径缺乏公认的黄金标准，临床决策常面临系统控瘤与生存质量的艰难权衡。在CDK4/6抑制剂耐药后，究竟是换用另一种CDK4/6抑制剂、更换新型内分泌联合靶向药物，还是直接进入化疗，临床上缺乏强有力的头对头前瞻性研究证据支持。如何为患者精准延长无化疗生存期、推迟毒性较大的化疗介入时机，同时又要避免过度治疗或治疗不足，给临床医生带来了巨大的决策压力。

第三个难题，也是最难突破的现实痛点，在于患者在漫长病程中的治疗断点与长期依从性挑战。内分泌耐药管理本质上是一个贯穿全生命周期的长程守护过程。许多晚期患者在经历方案反复调整、面对药物累积毒性或潜在不良反应时，往往因缺乏充分的心理支持和医学指导而产生疲劳感，极易自行减量甚至停药。目前的医疗管理体系在强化患者长程教育、提供院内外无缝衔接的随访支持、开展规范的处方审核与药学服务方面，依然存在明显的短板，尚未能完全消除患者在院外管理中的盲区与断点。

精准分层，动态决策：

从宏观评估到分子分型的个体化路径

姜蕊教授：应对复杂的内分泌耐药，临床必须破除“一刀切”的传统模式，紧密结合多维度的个体化信息，通过多学科协作制定动态、精准的综合治疗策略。

在疾病特征与既往治疗维度，必须建立全景式的患者画像评估。临床方案的选择需要像“量体裁衣”般精准，充分考量患者的年龄、体能状态、月经状况、既往治疗线数及耐受性、无病间期长短、转移部位以及肿瘤负荷等多重指标。例如，对于预计内分泌敏感且无明显内脏危象的患者，内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂通常是一线或后续治疗的核心选择。

在生物标志物维度，应倡导“早筛查、动态测、精准分”的分子分型诊疗模式。由于骨转移灶或远处转移灶与原发灶的受体状态可能并不完全一致，在条件允许且结果可能影响后续决策时，应积极对可疑转移灶进行再次活检，重新评估ER、PR和HER2状态。同时，在病情进展的关键节点，需通过基因检测积极追踪ESR1、PIK3CA、AKT1、PTEN等突变谱系的动态演变，为精准分层提供硬核的生物学前提。

在具体策略实施上，应坚持精准控瘤与功能保全并重的双轨思路。一旦明确耐药相关的特定分子分型或基因变异，应及时引入相应的通路抑制剂或新型雌激素受体降解剂进行靶向逆转；对于病情进展较快或原发耐药的高危人群，则需在化疗、新型ADC药物、免疫治疗或临床研究中进行合理权衡与个体化组合。同时，在全身抗肿瘤治疗的基础上，若患者合并骨转移等局部病变，应根据是否有快速控制症状的需求，将局部干预和标准骨保护治疗有机融入全身方案中，确保患者既能获得系统性的疾病控制，又能最大限度地保留躯体功能。

重视“护骨”：

将骨健康管理嵌入内分泌治疗框架

姜蕊教授：随着乳腺癌全身治疗手段的飞速进步，晚期患者的生存期显著延长，骨转移已逐渐演变为一种伴随肿瘤全周期的“慢性病”。因此，“保骨”与“控瘤”共同构筑起现代乳腺癌全程管理的两大支柱，骨健康管理绝非抗肿瘤治疗的附属品，而是关乎生存质量与治疗连续性的核心底线。

首先，临床亟需推动骨转移管理理念的全面前置，实现“让诊断早于症状”。骨转移在晚期乳腺癌中的发生率高达65%～75%。病理性骨折、脊髓压迫等骨相关事件一旦发生，不仅会迅速摧毁患者的独立活动能力，更可能因严重并发症直接打断系统抗肿瘤治疗的节奏。因此，临床绝不能“等待症状出现后再被动处理”，必须将骨保护的早期干预意识置于治疗路径的最前端。在随访过程中，面对术后高危人群或出现肿瘤标志物持续升高、高钙血症等可疑线索时，临床医生应主动调阅CT骨窗或利用全身骨扫描进行精细化评估，确保在骨骼发生严重破坏前完成早识别与早干预。

其次，一旦明确影像学骨转移证据，应立即、规范地启动骨保护药物治疗。《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》及ESMO等权威指南均明确指出，无论患者是否存在临床症状，只要有明确的骨转移证据，均应尽早联用骨保护药物。作为目前“护骨”的核心药物之一，地舒单抗这类新型RANKL抑制剂展现出明确的临床价值。头对头大型Ⅲ期临床研究证实，相较于传统双膦酸盐，地舒单抗能将首次骨相关事件（SRE）的发生时间显著推迟18%（中位发生时间大幅延缓约8.2个月），并将发生多次SRE的风险降低23%，且疗效随时间推移保持高度一致^[1]。同时，前沿基础研究还提示，地舒单抗能通过阻断“骨转移—免疫抑制”恶性闭环调节肿瘤微环境，潜在增强系统性抗肿瘤活性。

最后，必须建立全生命周期、多学科协同的骨健康安全管理体系。由于骨靶向治疗往往需要规律且长期维持，安全性规范管理必须贯穿始终。用药前应前置开展口腔检查，治疗期间严格保持口腔卫生并尽量避免拔牙等侵入性操作，以最大限度降低下颌骨坏死风险；同时，在治疗前及随访期间应定期监测血钙、电解质及肌酐等指标，并按临床实际合理补充钙剂与维生素D以预防低钙血症。在管理模式上，可充分发挥地舒单抗每4周1次、皮下注射的便捷性，将其无缝纳入日间诊疗或互联网延伸服务平台，通过医生、药师与护理团队的紧密协同，全方位给予患者骨健康生活方式的科学指导，从而在极致控瘤的同时，最大程度减轻患者的就医负担，守护其尊严与生活质量。

参考文献

[1] Stopeck AT, Lipton A, Body JJ, et al. Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer. J Clin Oncol. 2010;28(35):5132-5139.

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