套细胞淋巴瘤（MCL）侵袭性较强，一线治疗后多数患者最终复发，且复发后疾病进展迅速、治疗窗口有限。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂显著改变了复发难治阶段的面貌，伊布替尼、阿可替尼与泽布替尼先后获批，但三者均基于单臂研究的缓解率数据批准，各研究在既往治疗线数、危险分层与随访时长上并不一致，跨研究比较难以得出可靠结论。而 MCL 发病率低、复发后进展快，开展三药头对头随机研究在样本量与时间成本上都难以实现，临床选择长期缺乏直接证据支撑。近日，由美国 City of Hope 癌症中心 Tycel Phillips 教授担任第一作者的多中心真实世界研究发表于《血液学进展》（Blood Adv）。研究纳入 698 例复发难治 MCL 患者，结果显示二线治疗的中位真实世界至下次治疗时间以泽布替尼组最长（14.5 个月，阿可替尼 12.8 个月、伊布替尼 10.3 个月），且泽布替尼对比伊布替尼的调整后真实世界总生存风险比为 0.63[1]。
本期速览
样本规模：纳入698例复发难治MCL患者，其中阿可替尼49%、伊布替尼32%、泽布替尼19%。
疾病控制：二线治疗的中位真实世界至下次治疗时间，泽布替尼14.5个月、阿可替尼12.8个月、伊布替尼10.3个月。
生存差异：调整后泽布替尼较伊布替尼的真实世界总生存风险比为0.63（95% CI 0.42–0.96）。
研究背景：三种BTK抑制剂缺乏头对头证据
MCL 是一类侵袭性较强的 B 细胞淋巴瘤，一线治疗后多数患者最终会复发。BTK 抑制剂的出现显著改变了复发难治阶段的治疗面貌，伊布替尼、阿可替尼与泽布替尼先后在该领域获得批准，成为二线治疗的主要选择。
问题随之而来：面对同一位复发患者，三种 BTK 抑制剂该如何选择？各药物的注册研究均为单臂设计，入组人群的既往治疗线数、危险分层与随访时长并不一致，跨研究比较难以得出可靠结论。而在 MCL 这一相对少见的病种中，开展三药头对头随机研究在样本量与时间成本上都极为困难。
在缺乏头对头随机证据的情况下，大样本真实世界数据成为一条务实的补充路径。它虽然无法消除混杂因素，但能够反映药物在日常诊疗条件下的实际表现——包括真实人群中的疗效、耐受性与治疗持续时间。
对 MCL 而言，这类证据尤其重要。一线治疗失败后的疾病往往进展迅速，二线方案的选择直接影响后续治疗空间，临床决策容不得长时间等待随机研究结果。
研究设计：以至下次治疗时间刻画真实世界疗
本研究纳入 698 例接受 BTK 抑制剂治疗的复发难治 MCL 患者，其中阿可替尼组占 49%、伊布替尼组占 32%、泽布替尼组占 19%[1]。样本构成反映了各药物上市时间的先后：泽布替尼在 MCL 领域获批相对较晚，因此占比最小。
研究的主要观察指标为真实世界至下次治疗时间。这一指标在真实世界研究中被广泛采用，其逻辑是：当医生决定为患者更换下一线治疗时，通常意味着当前方案已失效或不可耐受。相较于依赖影像学评估的无进展生存期，至下次治疗时间更易从真实世界数据中获取，且能同时反映疗效与耐受性两方面因素。
研究同时评估了真实世界总生存，并对基线特征进行了统计学调整，以降低不同治疗组之间人群差异带来的偏倚。
主要结果：泽布替尼在二线人群中表现占优
在二线治疗人群中，中位真实世界至下次治疗时间为：泽布替尼 14.5 个月、阿可替尼 12.8 个月、伊布替尼 10.3 个月[1]。三者呈现出与药物代际一致的梯度——第二代 BTK 抑制剂的数值高于第一代，而泽布替尼在两种第二代药物中数值更高。
生存方面，经基线特征调整后，泽布替尼较伊布替尼的真实世界总生存风险比为 0.63（95% CI 0.42–0.96）[1]。该置信区间上限未跨过 1，提示两组之间的差异在统计学上具有意义。在真实世界研究中观察到总生存层面的差异并不常见，这一结果值得关注，但也需要结合其观察性设计的局限来理解。
需要说明的是，泽布替尼组样本量在三组中最小（19%），统计效能相应受限；同时该组患者的用药时间整体较晚，随访时长短于另外两组。主要结果如表1所示
表1 复发难治MCL患者接受三种BTK抑制剂治疗的真实世界结
注：至下次治疗时间为真实世界替代终点，同时反映疗效与耐受性。本研究为回顾性观察设计，各组随访时长不一致，结果解读需考虑残余混杂。
耐受性：治疗持续时间提供间接信息
真实世界研究通常难以像临床试验那样系统采集不良事件数据，但至下次治疗时间这一指标本身即包含耐受性信息——因不良反应停药同样会导致患者转入下一线治疗。
从这一角度看，三组之间至下次治疗时间的梯度差异，可能同时来自疗效与耐受性两个方面。既往随机研究已提示第二代 BTK 抑制剂在房颤、出血等心血管事件方面较第一代更具优势[2]，这一差异在需要长期用药的复发难治人群中会逐步累积。
对 MCL 患者而言，治疗中断的代价高于 CLL。MCL 的疾病进展速度更快，一旦因不良事件停药，往往难以获得从容切换方案的窗口。因此在这一人群中，能够持续用药本身就是治疗价值的组成部分。
专家点评
这项研究的价值在于填补了一个具体的证据空白：在没有头对头随机研究的前提下，为三种 BTK 抑制剂在复发难治 MCL 中的选择提供了大样本真实世界参考。698 例的规模在 MCL 这一相对少见病种中并不容易获得。
数据本身呈现出一致的方向。二线中位至下次治疗时间从伊布替尼的 10.3 个月、阿可替尼的 12.8 个月到泽布替尼的 14.5 个月依次递增，且泽布替尼较伊布替尼在总生存层面也观察到差异。方向一致性提高了结果的可信度——如果只是随机波动，各指标不太可能同向排列。
但真实世界研究的固有局限必须正视。首先是适应证混杂：医生为不同特征的患者选择不同药物，这种非随机分配会系统性地影响结果，统计学调整只能处理已测量的变量。其次是随访不均衡：泽布替尼上市较晚，其观察时长短于另外两组，而较短的随访通常有利于呈现更好的短期指标。第三是样本量差异，泽布替尼组仅占 19%，其估计值的不确定性相对更大。
因此，这项研究的合理解读是「与既往随机证据方向一致的真实世界补充」，而非独立的优效结论。其结果与既往在 CLL 领域观察到的第二代 BTK 抑制剂优势相互印证，共同构成了当前的临床判断基础。
值得延伸讨论的是至下次治疗时间这一指标本身。它把「疗效不足」与「不能耐受」两类停药原因合并计入，因而无法区分某种药物的优势究竟来自更强的疾病控制还是更好的耐受性。对临床决策而言，这两者的含义并不相同：若差异主要源于耐受性，则通过剂量调整与不良反应管理有可能缩小差距；若源于疗效，则更换药物是更合理的选择。
MCL 的另一重现实是治疗序贯空间有限。BTK 抑制剂失败后的患者预后普遍不佳，可选方案包括 BCL-2 抑制剂、非共价 BTK 抑制剂与细胞治疗，但这些方案的可及性与适用条件差异较大。因此二线治疗的目标不仅是控制当前疾病，也在于尽可能延长这一线的有效时间，为后续治疗争取窗口——从这个角度看，至下次治疗时间的延长具有超出统计学意义的临床价值。
对中国临床实践而言，MCL 二线治疗的药物可及性正在改善。在缺乏本土头对头数据的情况下，这类国际真实世界研究可作为方案选择的参考依据之一，但仍需结合患者的心血管基础状况、合并用药与随访条件个体化决策。
[1] Phillips T, et al. Real-world comparative effectiveness of Bruton tyrosine kinase inhibitors in relapsed/refractory mantle cell lymphoma. Blood Adv. 2026;10(5):1457-1468.
[2] Brown JR, et al. Zanubrutinib or ibrutinib in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2023;388(4):319-332.
排版编辑：肿瘤资讯-zyn
苏公网安备32059002004080号
