慢性淋巴细胞白血病（CLL）一线治疗的核心争议，已由「靶向还是化疗」转向「持续用药还是限时治疗」。持续用药的疾病控制稳定、不依赖缓解深度，代价是长期耐受性负担与经济成本；限时治疗可提供无治疗间期，但前提是达到足够深的缓解。对携带 del(17p) 和/或 TP53 突变的高危患者而言，这一前提尤其难以满足——该人群凋亡通路失效，单纯依靠 BCL-2 抑制剂联合抗 CD20 单抗的方案缓解持久性仍待加强。将机制互补的两类靶向药物联合，是一个自然的设想，但高危人群中的疗效与联合用药的肿瘤溶解综合征风险均需验证。近日，由美国 Fred Hutchinson 癌症中心 Mazyar Shadman 教授担任第一作者的 SEQUOIA 研究队列 D 结果发表于《临床肿瘤学杂志》（J Clin Oncol）。研究显示，在 114 例初治 CLL/SLL 患者（58% 携带 TP53 异常）中，泽布替尼联合维奈克拉的全口服限时方案取得 59% 的外周血不可测微小残留病率与 92% 的 24 个月无进展生存率，≥3 级不良事件以中性粒细胞减少（17%）与高血压（10%）为主[1]。
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人群高危：队列D共纳入114例初治CLL/SLL患者，其中58%携带TP53异常（del(17p)和/或TP53突变）。
缓解可期：中位随访31.2个月，外周血不可测微小残留病率达59%，24个月无进展生存率为92%（95% CI 85%–96%）。
安全性：≥3级不良事件以中性粒细胞减少（17%）与高血压（10%）为主；75%的患者已转入泽布替尼单药维持。
研究背景：持续用药与限时治疗的分歧
随着布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂进入临床，CLL一线治疗的核心争议已由「靶向还是化疗」转向「持续用药还是限时治疗」。持续用药的优势在于疾病控制稳定、无需依赖缓解深度；其代价则是长期用药带来的耐受性负担、依从性挑战与经济成本。
限时治疗的思路来自 BCL-2 抑制剂。维奈克拉通过恢复肿瘤细胞的凋亡通路，可在较短疗程内实现较深的缓解，为「治疗一段时间后停药观察」提供了可能。但单纯依靠 BCL-2 抑制剂联合抗 CD20 单抗的方案，在 del(17p)/TP53 突变等高危人群中的缓解持久性仍有待加强。
把两类机制不同的靶向药物联合起来，是一个自然的设想：BTK 抑制剂负责把肿瘤细胞从淋巴结微环境中动员出来并抑制增殖信号，BCL-2 抑制剂负责清除循环中的肿瘤细胞。二者协同有望在有限疗程内达到更深的缓解，从而使停药成为可能。
这一设想需要回答两个具体问题：全口服双靶方案能否在高危人群中同样奏效？联合用药是否会带来叠加的毒性，特别是肿瘤溶解综合征风险？SEQUOIA 研究队列 D 正是针对这两点设计的。
研究设计：队列D以全口服双靶方案覆盖高危人群
SEQUOIA 是一项针对不适合氟达拉滨、环磷酰胺联合利妥昔单抗（FCR）方案的初治 CLL/SLL 患者的 Ⅲ 期研究[2]。在随机比较泽布替尼与化学免疫治疗的队列 A、B 与 del(17p) 单药队列 C 之外，研究另设队列 D，评估泽布替尼联合维奈克拉的全口服限时方案。
队列 D 共纳入 114 例患者，其中 58% 携带 TP53 异常，包括 del(17p) 和/或 TP53 突变[1]。这一比例远高于一般初治 CLL 人群，意味着该队列刻意向高危一侧倾斜——研究要检验的正是双靶方案在最难处理人群中的表现。
给药顺序上，方案先以泽布替尼单药导入，再加入维奈克拉并按标准爬坡方案递增剂量。这一设计有明确的临床意义：先用 BTK 抑制剂缩小肿瘤负荷，可显著降低随后加用维奈克拉时的肿瘤溶解综合征风险。达到预设的微小残留病目标后，患者可停用维奈克拉，转为泽布替尼单药继续治疗。
主要结果：双靶方案在高危人群中同样取得深度缓解
在中位随访 31.2 个月时，队列 D 的 24 个月无进展生存率为 92%（95% CI 85%–96%）[1]。考虑到该队列中近六成患者携带 TP53 异常，这一结果具有实际参考价值——在传统认知中，此类患者的一线治疗缓解持续时间往往明显短于普通人群。
缓解深度方面，59% 的患者达到外周血不可测微小残留病[1]。微小残留病是限时治疗方案的关键指标：只有在达到足够深的缓解后停药，才可能维持较长的无治疗间期。这也是双靶联合区别于 BTK 抑制剂单药的核心价值——BTK 抑制剂单药通常难以在多数患者中实现不可测微小残留病。
治疗模式上，截至数据截止时 75% 的患者已完成维奈克拉疗程并转入泽布替尼单药阶段[1]。这一比例说明多数患者能够按计划完成联合阶段，方案的可执行性得到验证。主要结果如表1所示。
表1 SEQUOIA研究队列D的主要结果（中位随访31.2个月）
注：队列D为非随机单臂队列，结果不宜与同期随机对照队列直接比较。微小残留病检测为外周血标本。
安全性：先导给药策略降低联合治疗风险
队列 D 中 ≥3 级不良事件以中性粒细胞减少（17%）与高血压（10%）为主[1]。中性粒细胞减少是维奈克拉的常见不良反应，高血压则与 BTK 抑制剂相关，两者的发生率均处于各自药物已知的范围之内，未观察到明显的毒性叠加。
值得关注的是肿瘤溶解综合征这一联合方案的核心安全性考量。维奈克拉在肿瘤负荷较高的患者中可诱发肿瘤溶解综合征，严重时危及生命。队列 D 采用泽布替尼先导给药的策略，在加用维奈克拉之前先行降低肿瘤负荷，从设计层面控制了这一风险。
从临床操作角度看，这一给药顺序的意义不止于安全性。它同时简化了爬坡期的监护要求，使方案更适合在非高强度监护条件下开展——对于基层单位与门诊管理场景，这一点具有现实价值。
专家点评
队列 D 提供的信息集中在一点：全口服双靶限时方案在高危初治 CLL/SLL 人群中是可行的。58% 的 TP53 异常比例、59% 的外周血不可测微小残留病率与 92% 的 24 个月无进展生存率，三个数字放在一起，说明这一方案没有在最难的人群面前失效。
把这一结果放回治疗格局中来看，它回应的是限时治疗策略长期以来的一个短板。以往的固定疗程方案在 TP53 异常人群中缓解持续时间相对有限，导致这部分患者往往仍以持续 BTK 抑制剂治疗为主。双靶联合把「深度缓解」与「覆盖高危」这两个此前难以兼得的目标放在了同一个方案里。
但需要清醒认识研究的边界。队列 D 是非随机单臂设计，无法与同期的持续用药队列直接比较；中位随访 31.2 个月对于评价限时治疗尤其不足——限时方案的真正考验在停药之后，即缓解能维持多久、复发后再治疗是否仍然有效。这些问题目前尚无答案，需要更长随访与正在进行的头对头研究来回应。
此外，59% 的外周血不可测微小残留病率是基于外周血标本，而骨髓标本的检出灵敏度更高。微小残留病评估的标本类型与检测方法差异会影响数值高低，跨研究比较时需要留意这一点。
从患者层面看，限时治疗的吸引力不只在于医学指标。停药意味着摆脱每日服药的负担、减少长期用药相关的经济支出，也降低了药物相互作用的管理难度。对于合并多种慢性病、需要同时服用多种药物的老年患者，这些非疗效因素在实际决策中的权重往往被低估。
另一个值得留意的点是治疗失败后的退路。持续用药方案在疾病进展时通常需要更换作用机制；而限时方案停药后若出现复发，理论上仍保留了原方案再治疗的可能性。这一「可重复使用」的特性是限时策略的潜在优势，但在泽布替尼联合维奈克拉方案中尚缺乏再治疗数据支持，目前只能作为理论推断。
对临床实践而言，当前更稳妥的理解是：双靶限时方案为初治高危 CLL/SLL 增加了一个有数据支持的选项，但它尚未取代持续 BTK 抑制剂治疗的地位。方案选择仍应结合患者的合并症、依从性与随访条件综合判断。在中国的诊疗条件下，微小残留病检测的可及性与标准化程度也是决定该方案能否落地的现实因素——限时治疗依赖微小残留病指导停药决策，缺乏可靠检测支持时，方案的优势难以完整体现。
[1] Shadman M, et al. Zanubrutinib and venetoclax for patients with treatment-naïve chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma with and without del(17p)/TP53 mutation: SEQUOIA arm D results. J Clin Oncol. 2025;43(21):2409-2417.
[2] Tam CS, et al. Zanubrutinib versus bendamustine and rituximab in untreated chronic lymphocytic leukaemia and small lymphocytic lymphoma (SEQUOIA): a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022;23(8):1031-1043.
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