华氏巨球蛋白血症（WM）是一种少见的惰性 B 细胞淋巴瘤，布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂通常需持续给药至疾病进展或不可耐受，长期耐受性因而直接决定治疗能否延续。伊布替尼在该领域最早获批，但其脱靶抑制带来的房颤、出血、高血压与腹泻，在以年计的用药过程中构成实际负担；而 WM 患者中位发病年龄偏高、合并心血管基础疾病比例较大，这些事件的管理难度进一步加剧。停药亦非没有代价——部分患者中断 BTK 抑制剂后可出现血清免疫球蛋白 M（IgM）反跳与症状复现。临床由此面临一个具体问题：换用选择性更高的第二代药物是否可行，疗效会不会因换药而受损？近日，由西班牙马德里 Gregorio Marañón 大学总医院 Ramón García-Sanz 教授担任第一作者的 ASPEN 研究转换队列分析发表于《血液学进展》（Blood Adv）。研究显示，在 Ⅲ 期 ASPEN 研究主体阶段完成后，47 例由伊布替尼转换至泽布替尼的 WM 患者中，46 例可评估者有 44 例（96%）缓解状态维持或改善，85% 在数据截止时仍在治疗，转换过程整体耐受良好[1]。
本期速览
转换设计：Ⅲ期ASPEN研究主体阶段结束后，47例WM患者由伊布替尼转换至泽布替尼，转换后中位随访15.3个月。
疗效延续：46例可评估患者中44例（96%）在转换后疾病缓解状态得以维持或进一步加深，其中2例转为免疫固定电泳阴性。
治疗可持续：数据截止时，85%的患者仍在接受泽布替尼治疗。
研究背景：持续给药对长期耐受性的要求
WM是一种少见的惰性B细胞淋巴瘤，以骨髓淋巴浆细胞浸润和血清IgM增高为特征。绝大多数患者携带MYD88 L265P突变，该突变可激活BTK通路及下游核因子κB信号，构成BTK抑制剂治疗的分子基础。
在 BTK 抑制剂进入临床之前，WM 的系统治疗以利妥昔单抗为基础的联合方案为主，包括与烷化剂或蛋白酶体抑制剂的组合。这类方案多为限定疗程，完成后进入观察期，但对部分患者而言缓解深度有限，且利妥昔单抗可能诱发 IgM 反跳。BTK 抑制剂的出现改变了治疗逻辑：从「打完一个疗程再观察」转向「持续给药、长期控制」。
与限定疗程的方案不同，共价 BTK 抑制剂在 WM 中通常持续给药至疾病进展或不可耐受。这一给药模式使长期耐受性直接决定治疗能否延续。伊布替尼在 WM 领域最早获批，但其脱靶抑制带来的房颤、出血、高血压与腹泻，在长期用药中构成实际负担。WM 患者中位发病年龄偏高，合并心血管基础疾病的比例相应较高，这使得房颤与高血压等事件在该人群中的管理难度更为突出。
停药对 WM 患者而言并非没有代价。部分患者在中断 BTK 抑制剂后可出现血清 IgM 反跳与症状复现，因此「因不良事件停药」往往意味着疾病控制的实际损失。临床由此面临一个具体问题：对于正在接受伊布替尼治疗的患者，换用选择性更高的第二代 BTK 抑制剂是否可行，疗效会不会因换药而受损？
这一问题难以通过跨研究比较来回答，因为不同研究的人群基线与评效标准存在差异。理想的证据形式，是在同一批患者身上观察换药前后的变化。
研究设计：ASPEN研究提供同一人群的换药观察窗口
ASPEN 是 WM 领域首个 BTK 抑制剂头对头 Ⅲ 期研究[2]。研究设置两个队列：携带 MYD88 突变的患者随机接受泽布替尼或伊布替尼治疗（队列 1）；MYD88 野生型患者进入泽布替尼单药队列（队列 2）。在中位随访 44.4 个月的最终分析中，泽布替尼组与伊布替尼组达到非常好的部分缓解（VGPR）及以上的比例分别为 36.3% 与 25.3%[2]。
在主体阶段完成后，原接受伊布替尼治疗的患者获得转换至泽布替尼并继续治疗的机会。本次发表的分析即针对这一转换队列：共 47 例患者完成转换，转换后中位随访 15.3 个月[1]。
ASPEN 作为头对头研究的意义在于，它把两种 BTK 抑制剂放在同一套入组标准与评效体系下直接比较，避免了以往只能通过历史对照推断优劣的困境。而此次的转换队列分析在此基础上更进一步：它观察的不是两组不同患者，而是同一批患者在更换药物前后的自身变化，属于证据层级中更贴近临床实际决策场景的一类观察。
这一设计的价值在于消除了跨研究比较中的人群异质性——同一批患者、同一套评效标准、同一研究框架下的前后对照，使「换药是否损失疗效」这一问题具备了直接观察的条件。
主要结果：转换后缓解状态整体维持
WM 的疗效评价体系与多数淋巴瘤不同，它主要依据血清单克隆 IgM 水平的下降幅度分层，由浅至深依次为微小缓解、部分缓解、非常好的部分缓解与完全缓解。这一分层特点决定了在换药场景中，最有临床意义的观察指标并非总缓解率，而是「原有缓解层级是否保持」——因为患者在换药时已处于缓解状态，真正需要回答的是换药会不会让病情倒退。
转换后的核心观察指标正是疾病缓解状态的变化。在 46 例可评估患者中，44 例（96%）在转换至泽布替尼后缓解状态维持不变或进一步加深，其中 2 例患者转为免疫固定电泳阴性[1]。
免疫固定电泳阴性在 WM 中具有特定含义。该检测较血清蛋白电泳更为敏感，转为阴性提示单克隆 IgM 降至常规方法难以检出的水平，属于较深的缓解层级。在换药这一以「维持现状」为主要预期的场景中缓解程度进一步改善，提示换药并非单纯的等效替代。
治疗持续性方面，数据截止时 85% 的患者仍在接受泽布替尼治疗[1]。对于持续给药方案，继续治疗比例是耐受性的直接体现——它同时反映了不良事件、疗效与患者治疗意愿的综合结果。主要结果如表1所示。
表1 ASPEN研究转换队列的主要结果
安全性：换药过程未增加治疗中断
转换队列的安全性观察与 ASPEN 主体阶段的总体趋势一致。85% 的患者在中位随访 15.3 个月时仍在接受治疗，这一比例本身即提示换药过程未带来明显的耐受性障碍[1]。
将视野放回 ASPEN 主体阶段可以看得更清楚。在中位随访 44.4 个月的最终分析中，伊布替尼组任意级别房颤发生率为 23.5%，泽布替尼组为 7.9%[2]。房颤是伊布替尼长期治疗中导致减量或停药的常见原因之一，两组之间的这一差距，为「由伊布替尼转向泽布替尼」提供了机制层面与临床层面的双重理由。
需要说明的是，本次发表的转换队列分析未提供与主体阶段同等详尽的不良事件分层数据，转换后的具体安全性谱系有待更完整的报告。
专家点评
ASPEN 转换队列的样本量不大、随访时间也不长，但它回答的问题相当具体：正在接受伊布替尼治疗且疾病处于控制状态的 WM 患者，换用泽布替尼后疗效不会因此受损。96% 的缓解维持或改善，配合 85% 的继续治疗比例，构成了一个方向明确的结论。
这一结论与既往在慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）领域观察到的现象相互印证。在针对伊布替尼或阿可替尼不耐受患者的研究中，换用泽布替尼后多数患者原有的不良事件未再出现，且疾病获得控制[3]。两类证据指向同一个临床判断：BTK 抑制剂之间的转换是一条可行的路径，「不耐受」不应被等同于「BTK 通路治疗的终结」。
局限性同样需要正视。其一，转换队列共 47 例、中位随访 15.3 个月，样本量与随访时长都不足以支持疗效层面的确定性结论。其二，也是更关键的一点——能够进入转换队列的患者，本身是在伊布替尼治疗中获得疾病控制且耐受良好的人群，存在明确的选择偏倚；因不耐受或疾病进展而早期停用伊布替尼的患者并不在观察范围之内。因此本研究回答的是「换药是否安全可行」，而非「换药是否优于继续原方案」。
从长期治疗角度看，这项分析也提示了 WM 治疗策略的一个演进方向。既往面对 BTK 抑制剂的耐受性问题，可选的应对方式主要是减量、暂停或停药，而每一种都伴随疾病控制减弱的风险。转换为另一种作用于同一靶点但选择性更高的药物，为这一困境提供了第三条路径：既保留 BTK 通路抑制带来的疾病控制，又降低脱靶效应的负担。
对临床实践而言，这项分析提供的参考是操作层面的：当患者因耐受性问题需要调整 BTK 抑制剂时，转换至选择性更高的药物是一个有循证支持的选项，且不必以牺牲既有缓解为代价。对于中国的 WM 诊疗而言，考虑到该病发病年龄偏高、合并症负担较重，这一策略的参考价值尤为直接。
[1] García-Sanz R, et al. Outcomes after transition from ibrutinib to zanubrutinib in patients with Waldenström macroglobulinemia from the ASPEN study. Blood Adv. 2025;9(24):6538-6546.
[2] Dimopoulos MA, et al. Zanubrutinib versus ibrutinib in symptomatic Waldenström macroglobulinemia: final analysis from the randomized phase III ASPEN study. J Clin Oncol. 2023;41(33):5099-5106.
[3] Shadman M, et al. Zanubrutinib is well tolerated and effective in patients with CLL/SLL intolerant of ibrutinib/acalabrutinib: updated results. Blood Adv. 2025;9(16):4100-4110.
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