慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）是一类需要长期随访管理的疾病，多数患者在确诊后要经历数次治疗与复发。在化学免疫治疗时代，苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）是不适合强化方案患者的常用选择，但其疗效高度依赖疾病的生物学背景——免疫球蛋白重链可变区（IGHV）基因未突变、del(11q) 或 TP53 异常者缓解持续时间明显缩短，而烷化剂带来的骨髓抑制与治疗相关髓系肿瘤则会增加长期治疗负担。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂改变了这一格局，但持续用药能否在数年随访中维持获益、耐受性能否支撑长期治疗，需要足够长的随访才能回答。近日，由美国 Fred Hutchinson 癌症中心 Mazyar Shadman 教授担任第一作者的 Ⅲ 期 SEQUOIA 研究 5 年随访结果发表于《临床肿瘤学杂志》（J Clin Oncol）。研究显示，在初治 CLL/SLL 患者中，泽布替尼对比 BR 方案持续显示无进展生存获益，风险比为 0.29；该获益在 IGHV 基因突变型与未突变型人群中方向一致，中位随访 61.2 个月未观察到新的安全性信号[1]。
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长期随访更新：SEQUOIA研究中位随访达61.2个月，泽布替尼组中位无进展生存期未达到，BR组为44.1个月，疾病进展或死亡风险下降71%。
亚组获益：IGHV基因突变型与未突变型亚组的无进展生存风险比分别为0.40与0.21，两类人群获益方向一致。
长期安全性可控：中位随访5年余未观察到新的安全性信号，泽布替尼组任意级别房颤发生率为7.1%。
研究背景：化学免疫治疗的长期局限
CLL/SLL 是一类需要长期随访管理的疾病，多数患者从确诊到终末要经历数次治疗与复发。在很长一段时间里，化学免疫治疗是初治患者的标准选择，其中 BR 方案因耐受性相对温和，尤其常用于不适合氟达拉滨、环磷酰胺联合利妥昔单抗（FCR）方案的中老年患者。
化学免疫治疗的局限在长期随访中逐渐显现。其疗效高度依赖疾病的生物学背景：IGHV 基因未突变、del(11q) 以及 TP53 异常的患者从中获益有限，缓解持续时间明显缩短。与此同时，烷化剂带来的骨髓抑制、感染风险以及治疗相关髓系肿瘤，构成了长期管理中难以回避的代价。
BTK 抑制剂的出现改变了这一格局。伊布替尼作为第一代共价 BTK 抑制剂，首次在随机研究中证明持续靶向治疗可以超越化学免疫治疗。但其对 TEC、EGFR、ITK 等激酶的脱靶抑制，也带来房颤、出血、高血压与腹泻等长期耐受性问题，部分患者因此中断治疗。
由此产生了一个明确的临床问题：选择性更高的第二代 BTK 抑制剂，能否在保持疗效优势的同时改善长期耐受性？回答这一问题需要足够长的随访时间——CLL 的疾病进程以年计，短期缓解率无法反映真实的长期获益。
一线方案的选择在 CLL 中具有超出单次治疗的意义。首次治疗不仅决定本次缓解的深度与持续时间，也在很大程度上塑造后续可用的治疗空间：化学免疫治疗带来的克隆演化压力与骨髓储备损耗，会影响患者在复发后对后续方案的耐受能力。因此评价一线方案，不能只看首次缓解率，而要看长期随访下无进展生存曲线的形态，以及患者能否在治疗期间保持可接受的生活质量。
研究设计：SEQUOIA以分层结构覆盖不同风险人群
SEQUOIA（NCT03336333）是一项 Ⅲ 期、随机、开放标签研究，入组不适合 FCR 方案的初治 CLL/SLL 患者[2]。研究按 del(17p) 状态分层：不携带 del(17p) 的患者随机接受泽布替尼持续治疗或 BR 方案 6 个周期（分别为队列 A 与队列 B）；携带 del(17p) 的患者进入泽布替尼单药非随机队列（队列 C）。主要终点为独立评审委员会评估的无进展生存期。
这一设计的意义在于，它没有把高危患者排除在外，而是为其单独设置观察队列。del(17p) 人群对化学免疫治疗几乎不敏感，将其纳入随机对照在伦理上难以成立，单臂队列因此成为务实的折中方案。
以独立评审委员会评估的无进展生存期作为主要终点，是这一设计中值得留意的细节。CLL 的疾病进展判定依赖淋巴结体积、外周血淋巴细胞计数与血细胞减少等多项指标的综合判断，研究者评估难免受开放标签设计的影响；引入独立评审可以降低这一偏倚，使两组之间的差异更具说服力。
此次发表的是中位随访 61.2 个月的更新分析[1]。对一线 CLL 治疗研究而言，5 年是一个具有分水岭意义的时间点：它足以让化学免疫治疗组的复发充分显现，也足以暴露持续用药方案的长期毒性累积。既往关于 BTK 抑制剂的一个常见疑问是，早期观察到的无进展生存优势会不会只是「把复发推迟了一段时间」；只有随访足够长，才能判断两条曲线是持续分离还是逐渐靠拢。
主要结果：无进展生存获益在随访延长后保持稳定
在中位随访 61.2 个月时，泽布替尼组中位无进展生存期仍未达到，BR 组为 44.1 个月，风险比 0.29（单侧 P=.0001）[1]。这意味着随访至 5 年，接受泽布替尼治疗的患者疾病进展或死亡风险较 BR 组下降约 71%，获益幅度较既往报道未见衰减。
「中位无进展生存期未达到」这一表述在长期随访中的含义值得展开。它说明截至数据截止时，泽布替尼组仍有超过半数患者未发生疾病进展或死亡——在中位随访已超过 5 年的前提下，这一结果意味着该组的无进展生存曲线仍处于较高平台，尚不足以计算出中位值。与之对照，BR 组的中位无进展生存期为 44.1 个月，两组曲线在随访后期呈现持续分离而非重新靠拢的形态。
按 IGHV 基因突变状态分层的结果值得单独关注。IGHV 突变型患者的无进展生存风险比为 0.40（P=.0003），未突变型为 0.21（P<.0001）[1]。IGHV 未突变型历来是化学免疫治疗疗效最不理想的亚组之一，其风险比数值更低这一现象提示，泽布替尼的获益在传统治疗表现较弱的人群中体现得更为充分。
总生存方面，两组中位总生存期均未达到，60 个月总生存率分别为 85.8% 与 85.0%[1]。两组接近的总生存曲线需要审慎解读：BR 组患者在疾病进展后可接受包括 BTK 抑制剂在内的后续治疗，这种交叉在很大程度上稀释了一线治疗选择对总生存的影响。在 CLL 这类生存期以年计的疾病中，一线研究能否观察到总生存差异，往往更多取决于随访时长与后续治疗的可及性，而非一线方案本身的效力。主要结果如表1所示。
表1 SEQUOIA研究中位随访61.2个月时的主要结果
安全性：长期用药未见新的安全性信号
随访至中位 61.2 个月，研究未观察到新的安全性信号，既往报告的不良事件谱在长期用药中保持稳定[1]。
房颤是评价 BTK 抑制剂长期耐受性的核心指标之一。本次更新中，泽布替尼组任意级别房颤发生率为 7.1%。需要说明的是，这是 5 年的累积发生率而非年发生率；随访时间越长，累积数值自然越高。在跨研究比较时，若不对随访时长加以校正，容易得出有偏倚的结论。
除房颤外，高血压、出血事件与中性粒细胞减少同样是 BTK 抑制剂长期管理中需要监测的方向。本次更新未报告上述不良事件类型较既往分析出现实质性变化，提示在持续用药 5 年后，泽布替尼的安全性表现保持稳定。对于计划长期用药的患者，这一稳定性本身即具有临床价值——它意味着治疗初期建立的监测与管理方案在后续随访中大体适用，无需因新出现的毒性类型而调整策略。
从长期治疗的实践角度看，安全性的意义不止于不良事件的发生频率，更在于患者能否持续用药。持续给药方案一旦因不良事件中断，其疗效优势便无从体现。这也正是第二代 BTK 抑制剂在设计之初即以提高激酶选择性为目标的原因。
专家点评
SEQUOIA 的 5 年数据把一个此前只能推测的问题变成了可以回答的问题：泽布替尼相对化学免疫治疗的无进展生存优势，是否会随时间推移而收窄？目前的答案是没有——风险比 0.29 与既往分析基本一致，泽布替尼组的中位无进展生存期在 5 年时仍未达到。
更具临床参考价值的是亚组层面的表现。IGHV 未突变型患者的风险比为 0.21，而这一人群恰恰是化学免疫治疗最难处理的部分。换言之，泽布替尼与 BR 之间的差距，在疾病生物学越不利的人群中越明显。对临床医生而言，这削弱了「先用化学免疫治疗、进展后再用靶向药」这一序贯思路在高危人群中的合理性。
同时也应看到这项研究没有回答的问题。两组总生存接近，说明就目前的随访而言，一线方案的选择尚未转化为生存差异；而持续用药与固定疗程孰优，SEQUOIA 本身无法给出答案——该问题需要泽布替尼联合 BCL-2 抑制剂的限时治疗数据以及正在进行的头对头研究来回应[3]。此外，队列 C 的 del(17p) 患者为单臂观察，其结果需要在跨研究汇总分析中进一步定位[4]。
对中国临床实践而言，SEQUOIA 的意义在于提供了一条经过 5 年验证的一线路径。在初治 CLL/SLL 患者、尤其是 IGHV 未突变或合并其他高危因素的患者中，持续 BTK 抑制剂治疗已具备较为充分的长期循证支持。
[1] Shadman M, et al. Zanubrutinib versus bendamustine and rituximab in patients with treatment-naïve chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma: median 5-year follow-up of SEQUOIA. J Clin Oncol. 2025;43(7):780-787.
[2] Tam CS, et al. Zanubrutinib versus bendamustine and rituximab in untreated chronic lymphocytic leukaemia and small lymphocytic lymphoma (SEQUOIA): a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022;23(8):1031-1043.
[3] Shadman M, et al. Zanubrutinib and venetoclax for patients with treatment-naïve chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma with and without del(17p)/TP53 mutation: SEQUOIA arm D results. J Clin Oncol. 2025;43(21):2409-2417.
[4] Tam CS, et al. Zanubrutinib for the treatment of patients with del(17p) and/or TP53 CLL/SLL: analysis across clinical studies. Blood Adv. 2026;10(3):694-706.
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