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KRAS靶向治疗革命：RASolute-302有望确立转移性胰腺癌二线治疗新标准，多种等位基因特异性策略多线布局

08月14日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

转移性胰腺导管腺癌（mPDAC）长期受限于二线化疗的疗效天花板，中位OS仅为4~6个月。2026 ASCO年会公布并同期发表于《新英格兰医学杂志》的III期RASolute-302研究标志着范式转变：first-in-class口服pan-RAS(ON)多选择性抑制剂daraxonrasib（RMC-6236）二线治疗mPDAC，使中位OS翻倍（13.2个月 vs 6.6个月），ORR提升近3倍（33.2% vs 11.8%），有望确立新的二线治疗标准。与此同时，2026 ASCO年会上还涌现出多项等位基因特异性策略：KRAS G12D选择性抑制剂DN022150单药治疗展现强劲抗肿瘤活性；G12D抑制剂HRS-4642联合抗PD-L1抗体阿得贝利单抗或Nectin-4 ADC的方案显示出令人瞩目的疗效；针对KRAS G12C亚型，farnesyl转移酶抑制剂darlifarnib联合adagrasib成功克服适应性耐药。mPDAC治疗正加速迈向以基因组学为导向的精准分层时代。

mPDAC二线治疗的困境与突破契机

mPDAC是预后最差的实体瘤之一，超过90%的病例由致癌性KRAS突变驱动。由于KRAS突变等位基因异质性高、旁路信号逃逸通路多样以及肿瘤间质高度纤维化的微环境，该靶点长期被视为“不可成药”。传统二线化疗仅能带来4~6个月的中位OS、3~4个月的中位PFS和约10%的ORR，疗效极为有限。

然而，2026 ASCO年会上RASolute-302研究数据的公布及其在《新英格兰医学杂志》的同期发表，标志着靶向KRAS的pan-RAS(ON)抑制剂daraxonrasib有望成为mPDAC二线治疗的新标准。

RASolute-302研究：pan-RAS(ON)抑制有望确立二线新基准

RASolute-302是一项全球随机III期临床试验，在500例mPDAC患者中评估了daraxonrasib对比研究者选择的标准化疗二线治疗的疗效与安全性。Daraxonrasib通过结合cyclophilin A，阻断野生型和突变型RAS蛋白的活性GTP结合构象，从而中断下游信号级联。

在RAS G12突变人群中（daraxonrasib组n=228，化疗组n=231），daraxonrasib将中位OS从化疗组的6.6个月显著提升至13.2个月（HR 0.40，95% CI 0.30~0.54；P<0.001），中位PFS同样翻倍，从3.5个月延长至7.3个月（HR 0.45，95% CI 0.34~0.59；P<0.001），ORR从化疗组的11.8%（95% CI 7.8%~16.8%）提升至33.2%（95% CI 27.0%~39.9%；P<0.001）。

在总体人群中（daraxonrasib组n=248，化疗组n=252），疗效与RAS G12人群高度一致：中位OS为13.2个月 vs 6.7个月（HR 0.40，95% CI 0.30~0.53；P<0.001），中位PFS为7.2个月 vs 3.6个月（HR 0.49，95% CI 0.38~0.64；P<0.001），ORR为31.6% vs 11.2%（P<0.001）。

安全性方面，daraxonrasib单药每日口服展现出良好的耐受性。中位剂量强度为93.1%，因毒性导致的停药率仅1.2%，剂量减少和中断分别发生于36.1%和56.8%的患者。最常见的3–4级治疗相关不良事件为皮疹（14%）、口腔黏膜炎（12%）和腹泻（5%）。这一里程碑式研究证明，广谱抑制RAS活性构象可有效绕过PDAC传统的结构性和适应性耐药机制。

等位基因特异性策略：从G12D到G12C的多维布局

pan-RAS抑制剂通过广谱覆盖预防上游适应性反馈通路的重新激活，但因同时抑制野生型RAS而治疗窗相对较窄；等位基因特异性策略则通过精准保护正常组织获得更优耐受性，但需联合/协同用药克服旁路逃逸。2026 ASCO年会的多项研究为这一互补策略提供了有力证据。

KRAS G12D方向

新型选择性非共价小分子抑制剂DN022150在一项I/IIa期研究中纳入56例局部晚期或转移性实体瘤患者（其中66.1%为胰腺癌），96.8%的患者实现靶病灶缩小，450 mg剂量组的ORR达37.5%，主要3级不良事件为中性粒细胞减少和贫血。

在联合策略方面，高亲和力KRAS G12D抑制剂HRS-4642联合抗PD-L1抗体阿得贝利单抗在经治mPDAC患者中（II期推荐剂量组n=33）取得了48.5%的确认ORR、90.9%的疾病控制率（DCR）和11.5个月的中位OS，展现了逆转免疫抑制性肿瘤微环境的潜力；HRS-4642联合Nectin-4靶向ADC SHR-A2102（推荐扩展剂量组n=30）也展示了可控的安全性和令人鼓舞的初步疗效，确认的ORR为36.7%，DCR为86.7%，中位PFS为4.1个月。

KRAS G12C方向

FIT-001研究探索了farnesyl转移酶抑制剂darlifarnib联合adagrasib（KRAS G12C抑制剂）克服mTORC1信号介导的适应性耐药的策略。在mPDAC亚组（n=5）中，该联合方案实现了60%的ORR和100%的DCR，为KRAS G12C突变患者提供了新的治疗方向。

未来展望

mPDAC的治疗格局正从传统“一刀切”的化疗模式向基于基因组学的精准分层框架转型。

未来的关键方向包括：优化pan-RAS抑制剂与等位基因特异性药物之间的临床排序或联合策略，尤其需关注潜在耐药机制的应对；将靶向治疗前移至早期疾病阶段；从单药治疗过渡至联合免疫检查点抑制剂、新型ADC或下游通路阻断剂；并以实时液体活检动态监测克隆演化为指导，最终将mPDAC从历史上的高致死性疾病转变为可长期管理的分子疾病。

参考文献

https://link.springer.com/article/10.1186/s13045-026-01834-2

责任编辑：肿瘤资讯-Marie
排版编辑：肿瘤资讯-Marie

08月14日

龙平

衡阳市第一人民医院 | 肿瘤科

好好学习，天天向上

08月14日

欧阳波

酒钢医院 | 呼吸内科

内容很精彩，值得学习！

08月14日

吴超涛

厦门市第三医院 | 肿瘤科

好好学习，天天向上