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董晓荣教授解读BRAF V600突变靶向治疗相关不良反应管理——发热不良反应 · 临床实用管理要点

10月16日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

"达拉非尼+曲美替尼"双靶联合方案（D+T方案）为BRAF V600突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来了显著的生存获益。在双靶治疗过程中，部分患者可能会出现发热反应，但绝大多数的发热通过及时干预和对症处理，是完全可控且可恢复的。规范地管理发热，有助于患者长期耐受治疗，从而获得更长久的生存预后。本期特邀华中科技大学同济医学院附属协和医院董晓荣教授带我们深入了解如何科学管理发热。

专家介绍

董晓荣教授

主任医师，博士生导师

华中科技大学协和医院肿瘤中心胸部肿瘤科主任
中国临床肿瘤学会理事
中国临床肿瘤学会小细胞肺癌专家委员会副主任委员
中国抗癌协会非小细胞肺癌专业委员会常委
中国抗癌协会免疫治疗专业委员会常委
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会常委
中国临床肿瘤学会免疫专业委员会常委
中国临床肿瘤学会肿瘤生物标志物专家委员会常委
中国临床肿瘤学会血管靶向专家委员会常委
湖北省抗癌协会肿瘤免疫治疗专业委员会主任委员
湖北省女医师协会精准医疗专业委员会主任委员
湖北省医学生物免疫学会肿瘤专委会主任委员

双靶治疗过程中为何会出现发热？

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双靶治疗相关的发热，主要是药物本身引起的一种全身性反应。这种发热与达拉非尼、曲美替尼的药物浓度无相关性；目前普遍认同的机制之一是MAPK通路中p38依赖的信号通路被激活，导致下游促炎细胞因子表达上调，继而引起发热¹。

有临床研究提示，发热可能是双靶治疗疗效的潜在预测标志——出现发热的患者，其治疗持续时间显著长于未发热患者，提示更优的生存获益²。

发热的严重程度应如何评估？

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为了精准指导治疗，医学上通常根据CTCAE v5.0标准³将发热的严重程度分为不同的等级：

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临床研究数据显示，中国人群中双靶治疗相关的发热发生率为45%，大多数为1-2级，极少数患者会出现3级及以上发热，绝大多数（99%）患者经处理后可完全恢复⁴。

首次发热时该如何处理？^5,6

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临床研究显示，双靶治疗相关的发热通常出现在治疗早期，多见于治疗开始后的第19天左右。因此，在用药的第一个月内，主治医师应提醒患者密切监测体温变化，也可借助智能体温贴、可穿戴设备或AI健康管理应用等工具，帮助实时掌握体温趋势。

若患者出现首次发热综合征，即体温≥38℃时，应临时中断双靶治疗，并立即启动口服退热药物治疗（图1），常用的退热药物包括非甾体类抗炎药（如布洛芬等）、对乙酰氨基酚等。

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图1 D+T治疗后发热的管理方案

经上述干预后，当患者体温降至38℃以下且持续24小时以上时，可以恢复靶向药物起始剂量，同时建议继续口服退热药物三天。绝大部分的患者经停药对症处理后可恢复，不影响后续回复靶向治疗。

对于极少数经干预后发热仍未恢复的患者，主治医生需根据患者情况进行实验室检查，包括全血细胞计数、电解质、肌酐、血尿素氮(BUN)、C反应蛋白(CRP)、肝功能检查、血培养和尿培养等，以明确发热诱因。

反复发热应如何管理？^5,6

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部分患者在恢复用药后，可能会再次出现发热，再次发热的中位发生时间一般为治疗开始后的24-31天。对于这部分患者，需再次中断靶向治疗并进行退热处理，如果单纯通过暂停用药和口服退热药干预无效，或者退热效果不佳，临床建议启动类固醇激素治疗（图1）。具体方案需要根据患者自身情况进行评估，可使用泼尼松（10mg/天），至少持续5天，待症状缓解后逐步减少皮质类固醇治疗剂量。

如果患者在使用激素治疗后仍然无法缓解发热，需要考虑调整药物剂量。一般建议同时降低达拉非尼和曲美替尼的剂量。但需要注意的是，如果需要降低达拉非尼联合曲美替尼的剂量，达拉非尼剂量不建议低于50mg BID，曲美替尼不建议低于1mg QD。

对于再次发热导致的减少使用剂量的患者，经干预4周后，若发热降低到1级（39℃）或以下，或综合考虑患者获益，也可考虑恢复初始剂量。

发热期间如何做好居家护理？

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特别提醒：发热期间不宜“捂汗”，应穿着透气棉质衣物，保持室温适宜（22–26℃）；每日至少测量体温4次（晨起、午后、睡前及寒战发作时），并记录发热峰值及伴随症状。若体温持续超过39.5℃超过6小时，或出现意识改变、呼吸急促、血压下降等征象，应立即就医。

双靶治疗相关发热是否可预防？

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尽管潜在药物机制所导致的发热难以完全避免，但通过合理的预防措施，可以有效降低其对患者生活质量的影响。

临床研究显示，对于接受双靶治疗的BRAF V600突变NSCLC患者，联合使用低剂量阿司匹林（100mg，每日一次）可显著降低治疗相关的发热反应，发热发生率仅为11.8%，且均为1～2级，远低于全球及中国注册研究中的总体发热发生率。同时，研究中未观察到其他≥3级不良反应，也未出现胃肠道出血症状，表明联用阿司匹林不会增加额外的安全性风险⁷。

基于上述证据，在临床实践中可考虑将常规口服低剂量阿司匹林（100mg，每日一次）作为双靶治疗期间发热的预防性管理策略，以进一步优化患者的治疗耐受性和用药连续性。

参考文献

1. Vera J, Paludo J, Kottschade L, Brandt J, Yan Y, Block M, McWilliams R, Dronca R, Loprinzi C, Grothey A, Markovic SN. Case series of dabrafenib-trametinib-induced pyrexia successfully treated with colchicine. Support Care Cancer. 2019 Oct;27(10):3869-3875.
2. Komisarof J, Menon J, Andrzejewski A, Mulford D. Incidence and management of pyrexia syndrome in patients treated with dabrafenib and trametinib: a retrospective study. Support Care Cancer. 2026 Mar 29;34(4):385.
3. National Institutes of Health, National Cancer Institute. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0. 2017.
4. Yun Fan et al. Efficacy, safety, and quality of life of dabrafenib plus trametinib treatment in Chinese patients with BRAFV600E mutation-positive metastatic non-small cell lung cancer.J Translational Lung Cancer Research.2024 DEC;12 (13):3382-3391.
5. Victoria Atkinson, et al. Improved pyrexia-related outcomes associated with an adapted pyrexia adverse event (AE) management algorithm in patients (pts) treated with adjuvant dabrafenib + trametinib (dab + tram): Primary results of COMBI-APlus. 2021 ASCO. P9525.
6. Paolo A, et al. Pyrexia-related outcomes upon application of an adapted pyrexia management algorithm in patients (pts) with BRAF V600: Mutant unresectable or metastatic melanoma treated with dabrafenib plus trametinib (DabTram) in the COMBI-i trial. 2021 ASCO. P9560
7. Rui Han, et al. The preliminary safety results of an observational phase II study of concurrent use of aspirin with dabrafenib and trametinib in BRAF V600 NSCLC. 2025 ASCO e20632

Novartis 审批码TML0073152-144565，有效期为2026-09-14至2027-09-13，资料过期，视同作废

责任编辑：肿瘤资讯-明小丽
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