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BRAFV600E突变对甲状腺乳头状癌患者放射性碘治疗的影响：荟萃分析和系统评价
The effect of BRAFV600E mutation on radioiodine therapy in patients with papillary thyroid carcinoma: a meta-analysis and systematic review[1]
Bin Wang, et al.
Frontiers in endocrinology
IF 4.6
目的： BRAF V600E 突变是甲状腺乳头状癌（PTC）最常见的基因变异之一，普遍被视作提示不良预后的指标。对于高危乳头状甲状腺癌或合并远处转移的患者，甲状腺切除术后推荐行放射性碘（RAI）治疗。但目前关于 BRAF V600E 突变与放射性碘抵抗之间的关联仍存在争议，有待进一步研究验证。本荟萃分析旨在评估 BRAF V600E 突变对放射性碘治疗疗效的影响。
材料和方法： 检索 PubMed、EMBASE、科学引文索引三大数据库 2005 年 1 月之后发表的相关文献，提取 ¹³¹ 碘摄取状态、放射性碘治疗应答、术后复发三类研究数据，并通过荟萃分析进行合并对比。
结果： 本研究共纳入 14 项符合标准的研究，总计 2890 例PTC患者，其中 1966 例携带 BRAF V600E 突变。合并分析结果显示，BRAF V600E 突变与PTC患者病灶摄碘能力丧失显著相关（P=0.0003），该相关性在复发患者中尤为突出（P＜0.0001）。但 BRAF V600E 突变与放射性碘治疗的临床应答、肿瘤复发率均无显著关联（P 值分别为 0.27、0.29）。
结论：本研究证实 BRAF V600E 突变会造成PTC病灶摄碘能力下降，但现有证据不足以证明该突变会影响患者术后放射性碘治疗的临床疗效与远期复发风险。
甲状腺乳头状癌（PTC）是甲状腺恶性肿瘤中最常见的病理亚型 [2]，指南推荐手术为首选方案，部分中高危患者术后需行 ¹³¹I 放射性碘（RAI）辅助治疗，以此清除残留病灶、减少复发。约 15%~20% 患者术后复发，其中 1/3 复发病灶丧失摄碘能力，进展为放射性碘抵抗（RAIR），失去碘治疗机会[3]，因此如何提前预判碘抵抗是临床难点。BRAF V600E 作为 PTC 最常见驱动突变，其能够持续激活 MAPK 通路、下调钠碘同向转运体（NIS）表达，破坏肿瘤摄碘功能最终诱发碘抵抗[4,5]，但也有研究提出，BRAF V600E 突变与乳头状甲状腺癌患者的放射性碘临床疗效无显著关联 [6,7]。因此本研究旨在通过汇总不同研究的结果，明确 BRAF V600E 突变与 ¹³¹I 治疗效果的内在关联。
本研究结果显示BRAF V600E突变可显著降低肿瘤碘摄取能力（OR=5.94，P=0.0003），且亚组分析证实复发型 PTC中关联极强（P＜0.0001）。但BRAF V600E 突变与碘治疗临床应答、远期复发率无显著相关性（P 分别为 0.27、0.29）。该研究提示BRAF V600E 突变与PTC患者发生放射性碘抵抗显著相关，但 BRAF V600E 突变对放射性碘治疗临床疗效及肿瘤复发的潜在影响仍需前瞻性研究进一步验证。BRAF 突变可作为碘抵抗预测标志物，但BRAF 突变不能直接判定碘治疗无效。初发 BRAF 突变原发灶仍可规范行碘清甲，当影像学证实碘抵抗，再启动系统治疗。
基于上述荟萃分析可见BRAF V600E突变可显著降低肿瘤碘摄取能力，但无法否定碘治疗价值，这也推动临床不断探索针对BRAF突变患者可逆转碘抵抗、恢复肿瘤摄碘的有效干预手段。近年来针对 BRAF 突变碘抵抗甲状腺癌的再分化疗法成为研究热点，25年ESMO-ASIA大会有一篇研究提示达拉非尼联合曲美替尼（D+T）可诱导BRAF V600E RAIR-DTC患者再分化。该研究纳入43例BRAF突变RAIR-DTC患者接受D+T治疗30天，79.1%的患者接受D+T治疗后出现新的放射性碘摄取，后续继续接受¹³¹I治疗疾病控制率高[8]，该治疗方式有望让更多的碘抵抗患者重新获得碘治疗的机会。
基于靶向下一代测序的不同类型甲状腺肿瘤细针穿刺细胞学样本突变谱检测
Mutational Profiling Detection in FNAC Samples of Different Types of Thyroid Neoplasms Using Targeted NGS[9]
Liang RY, et al.
Cancers
IF 4.4
背景： 甲状腺肿瘤具有多样化的分子特征。2022 年 WHO 分类强调了分子谱分析在甲状腺癌管理中的关键作用；然而，目前利用靶向下一代测序（NGS）对细针穿刺细胞学（FNAC）样本进行检测所获得的全面突变数据仍然有限，因此有必要开展进一步研究，以指导临床实践。
目的： 采用 FNAC 样本的靶向 NGS 技术，表征甲状腺肿瘤的突变谱，并评估分子谱分析的临床意义。
材料与方法： 本回顾性研究纳入了 2021 年至 2023 年期间在中山大学孙逸仙纪念医院接受手术的 952 例甲状腺癌/肿瘤患者。所有患者均接受了术前超声、FNAC 和靶向 NGS 检测。研究采用覆盖 18 个基因、88 个基因以及泛癌基因的 NGS 面板对 FNAC 样本进行分析，并将分子改变与临床及病理特征进行相关性分析。
结果： 最常见的突变为 BRAF V600E（84.45%），其次为 RET（6.41%）、BRCA1/2（4.41%）和 RAS（4.41%）。患者被分为 BRAF 样组（830 例）、RAS 样组（36 例）、高风险突变组（25 例）和其他突变组（28 例）。高风险突变与更高的年龄和更大的肿瘤大小相关。与 RAS 样肿瘤相比，BRAF 样肿瘤具有更高的淋巴结转移率（58.77% vs. 33.33%）。不同甲状腺肿瘤亚型之间的肿瘤突变负荷存在显著差异。
结论： 基于 FNAC 样本的靶向 NGS 分子谱分析能够为理解甲状腺肿瘤的遗传图谱提供有价值的信息，并且在诊断和个体化治疗策略制定方面具有重要临床意义。未来仍需结合配对的肿瘤样本和血浆样本进行进一步验证。
该研究纳入952例患者，其中PTC占95.27%，结果显示BRAF V600E是最常见的基因异常，检出率达到84.45%，在PTC患者中进一步升高至88.53%；同时，依据WHO分子分型理念构建的BRAF-like肿瘤占全部滤泡上皮来源肿瘤的90%以上，并表现出更高的淋巴结转移倾向，其淋巴结转移率达到58.77%，显著高于RAS-like肿瘤的33.33%。这一结果不仅再次证实了BRAF V600E在中国甲状腺癌患者中的主导地位，也提示其与肿瘤侵袭性及疾病生物学行为密切相关。随着分子病理学和高通量测序技术的发展，甲状腺癌诊疗模式正逐步由传统病理学诊断向精准医学时代转变。
从生物学机制来看，BRAF V600E突变可持续激活MAPK信号通路，促进肿瘤细胞增殖、侵袭及转移，同时抑制甲状腺分化相关基因表达，降低钠碘转运体（NIS）活性和放射性碘摄取能力，因此被认为是连接甲状腺癌发生、进展及放射性碘难治的重要驱动因素。 这些结果提示，BRAF状态所反映的不仅是单一基因异常，而是肿瘤生物学行为的重要分子基础。对于临床医生而言，在术前阶段获得BRAF状态，有助于更加全面地评估疾病风险，并为后续治疗策略制定提供依据。事实上，BRAF检测的重要意义已经得到多个权威指南的认可。2025版NCCN甲状腺癌指南提出，对于细针穿刺活检（FNAB）无法明确良恶性的甲状腺结节，可通过包括BRAF在内的分子检测提高诊断准确率；2025版《中国肿瘤整合诊疗指南（CACA）甲状腺癌》同样指出，BRAF等分子标志物检测能够提高PTC患者FNAB诊断准确率，并应结合细胞学及影像学结果进行综合评估。 在外科治疗阶段，CACA指南进一步强调，在确定DTC患者手术范围时，应综合考虑TNM分期、复发风险以及分子改变等因素，对于肿瘤直径1～4 cm的患者，BRAF等分子异常可以作为制定手术策略的重要参考依据。本研究观察到BRAF-like肿瘤具有更高的淋巴结转移风险，也从真实世界角度支持了术前开展BRAF检测的临床价值。 在术后管理阶段，BRAFV600E状态已经被纳入DTC复发风险评估体系，用于辅助放射性碘治疗决策及长期随访管理。与此同时，2024版《放射性碘难治性分化型甲状腺癌诊治管理指南》建议对DTC患者，尤其是高级别DTC及低分化癌患者常规开展BRAF V600E等分子检测，以指导RAIR风险评估及后续治疗选择，并给予强推荐和高等级证据支持。 因此，从术前诊断、手术决策到术后管理，BRAF检测已经逐步成为甲状腺癌全病程管理中的重要基础评估项目。
随着精准医学的发展，BRAF检测的价值已经超越风险评估层面，开始直接影响治疗路径选择。近年来针对BRAF V600E驱动通路的靶向治疗不断取得突破，使BRAF检测逐渐由诊断工具转变为精准治疗入口。在既往接受多激酶抑制剂（MKI）治疗后进展的BRAF V600E突变RAIR-DTC患者中，Ⅲ期研究显示，达拉非尼联合曲美替尼治疗可获得57.4%的ORR，mPFS达到12.8个月，较对照组显著延长。 较高的ORR以及深度缓解能力提示，针对BRAF驱动通路的治疗不仅能够实现疾病控制，还可能在较短时间内产生明显缩瘤效应。对于侵犯气管、食管、喉返神经或颈部大血管的局部晚期甲状腺癌患者而言，这种快速且显著的肿瘤缩小可能带来新的治疗机会。
尽管该研究是目前国内较大样本量的FNAC-NGS研究之一，但仍存在一定局限性。研究以分子谱描述和临床病理关联分析为主，尚缺乏前瞻性研究验证BRAF检测对长期临床结局的影响。未来研究应进一步探索BRAF状态联合超声、细胞学及人工智能模型构建更加精准的术前风险预测体系，并进一步评价BRAF检测在精准治疗获益人群中的作用。总体而言，本研究再次确认了BRAF V600E在中国甲状腺癌患者中的主导地位，也进一步提示BRAF检测正在成为连接诊断、风险评估与精准治疗的重要纽带。未来随着NGS检测普及和精准治疗模式不断成熟，建立“甲状腺癌诊疗首先关注BRAF状态”的临床理念，有望推动甲状腺癌真正进入全病程精准管理时代。
1 Wang B, et al. Frontiers in endocrinology
2 Lim H, et al. Jama. (2017) 317:1338–48.
3 Schlumberger MJ. N Engl J Med. (1998) 338:297–306.
4 Oh JM, et al. Theranostics. (2021) 11:6251–77.
5 Domı́nguez Ayala M, et al. Cir Esp (Engl Ed). (2018) 96:276–82.
6 Liu YQ, et al. Endocr Pract. (2019)25:1286–94.
7 Shen G, et al. Nucl Med Commun. (2019) 40:8–13.
8 Shi KX, et al. 2025 ESMO Asia 696P
9 Liang RY, et al. Cancers (Basel). 2025 Jul 23;17(15):2429.
审批码TA10071104-141237，有效期为2026-08-10至2027-08-09，资料过期，视同作废
排版编辑：Chirpy
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