胆道恶性肿瘤（BTC）包括胆管癌、胆囊癌和壶腹癌，因诊断晚、复发率高、治愈率低，预后仍然不佳。化疗联合免疫治疗已确立BTC一线标准治疗地位，BTC精准治疗也取得重要进展。其中，FGFR2基因融合/重排是肝内胆管癌（iCCA）中最具临床意义的可靶向分子之一，发生率约为8%。目前，佩米替尼和futibatinib已获FDA及EMA批准用于经治的FGFR2融合/重排阳性iCCA。针对FGFR抑制剂经治后耐药这一临床难题，中国自主研发的多靶点小分子激酶抑制剂替恩戈替尼于2026年8月6日获NMPA批准上市，成为首个获批用于克服FGFR抑制剂耐药的创新药物。新一代高选择性FGFR2抑制剂lirafugratinib以及针对FGFR抑制剂耐药的多靶点激酶抑制剂tinengotinib也展示出令人期待的疗效数据。然而，FGFR2融合的检测方法选择、一线随机对照试验的入组缓慢以及耐药机制的深入解析，仍是该领域面临的关键挑战。本文梳理了FGFR2靶向治疗在胆管癌中的研究进展与未来方向。
BTC一线治疗格局已确立，FGFR2融合为iCCA最具临床意义的可靶向分子
胆道恶性肿瘤（BTC）是一组异质性较高的恶性肿瘤，包括胆管癌（肝内与肝外）、胆囊癌和壶腹癌。由于大多数患者确诊时已为晚期，且术后复发率高，系统治疗在改善患者预后中发挥着核心作用。近年来，基于TOPAZ-1和KEYNOTE-966两项全球III期随机对照研究的结果，吉西他滨+顺铂联合免疫检查点抑制剂（度伐利尤单抗或帕博利珠单抗）已成为晚期BTC的一线标准治疗方案。在此基础上，可靶向分子变异的发现为BTC的精准治疗开辟了新的道路。
在众多可靶向变异中，FGFR2基因融合是BTC，尤其是iCCA中最常见且临床相关性最强的分子事件。FGFR2是一种跨膜酪氨酸激酶受体，参与调控细胞增殖、分化、存活和血管生成。FGFR2融合由染色体重排导致FGFR2激酶结构域与不同的融合伙伴基因拼接而成，引发配体非依赖性信号激活。在回顾性研究中，BICC1是最常见的融合伙伴（约占28%），但融合伙伴种类高度多样，这构成了检测方面的挑战之一，也为采用杂交捕获测序技术（而非扩增子测序）提供了依据。FGFR2融合在iCCA中的检出率约为8%。
多款FGFR2抑制剂获批用于经治iCCA，一线前移探索取得阳性结果
在过去十余年间，多种FGFR2抑制剂在iCCA中进行了临床开发。目前获得FDA和EMA批准的FGFR2抑制剂有两种——佩米替尼和futibatinib，均适用于经治患者。
佩米替尼
佩米替尼（INCB054828）是一种口服、选择性、可逆性FGFR1-3抑制剂，也是首个获批用于FGFR2融合阳性iCCA的FGFR抑制剂。在关键性II期FIGHT-202研究中，108例携带FGFR2融合/重排的经治晚期胆管癌患者接受了佩米替尼治疗（13.5 mg每日一次，2周用药/1周停药）。中位随访42.9个月时，客观缓解率（ORR）为37%，中位无进展生存期（PFS）为7.0个月，中位总生存期（OS）为17.5个月。值得注意的是，临床获益几乎完全集中在FGFR2融合/重排队列，其他FGFR变异（如突变和扩增）患者获益较少。佩米替尼随后推进至III期FIGHT-302研究，拟在一线治疗中与吉西他滨+顺铂进行头对头比较，但因患者入组缓慢提前终止招募。在2026 ASCO大会上公布的III期FIGHT-302研究结果显示，一线使用佩米替尼相比吉西他滨+顺铂仍显著延长了FGFR2重排不可切除/转移性胆管癌患者的PFS（8.3个月 vs 6.8个月，HR 0.58）及ORR（47.0% vs 15.5%）。该研究证实了靶向治疗在精准一线前移中的获益潜力。
Futibatinib（TAS-120）
Futibatinib（TAS-120）是一种不可逆的泛FGFR（FGFR1-4）抑制剂，具有克服FGFR2激酶结构域继发突变介导的获得性耐药的潜力。在关键性II期FOENIX-CCA2研究中，108例携带FGFR2融合/重排的经治、不可切除或转移性iCCA患者接受了futibatinib治疗。中位随访17.1个月时，ORR为42%，中位PFS为9.0个月，中位OS为21.7个月。生活质量分析表明，经futibatinib治疗的缓解与患者报告结局之间存在正相关。与FIGHT-302设计类似（对比吉西他滨+顺铂）的FOENIX-CCA3一线治疗研究同样因入组缓慢而提前终止招募，并重新调整为FOENIX-CCA4（NCT05727176），该研究正在比较目前获批剂量（20 mg每日一次）与较低剂量（16 mg每日一次），以评估在维持疗效的同时是否能改善耐受性。
目前，佩米替尼和futibatinib均仅获批用于经治患者，因此在临床实践中作为一线化疗进展后的治疗选择。当存在可靶向的FGFR2融合变异时，靶向治疗相较于二线化疗方案（如FOLFOX或伊立替康方案）通常应被优先考虑，这主要基于其更高的ORR。但需注意，由于有数据提示FGFR2融合本身可能与更好的预后相关，因此PFS和OS的跨研究比较具有一定挑战性。
替恩戈替尼（捷恩泰®）
针对FGFR抑制剂经治后获得性耐药这一全球性难题，中国自主研发的替恩戈替尼片（捷恩泰®）于2026年8月6日获NMPA批准上市，成为全球首个获批用于克服FGFR抑制剂耐药的创新药物。该药通过独特的FGFR结合模式克服多点位耐药突变，此前已获FDA快速通道及孤儿药认证、EMA孤儿药认证。
此次获批适应症为既往接受过系统性治疗和FGFR抑制剂治疗的FGFR2融合/重排晚期胆管癌成人患者，基于一项中国多中心、单臂II期关键性研究（2026 ASCO年会公布）：50例FGFR抑制剂经治晚期胆管癌患者中，BICR评估的ORR为28.0%，DCR为82.0%，中位DoR 8.5个月，中位PFS 6.0个月，中位OS达20.7个月，安全性可控。该药的获批填补了FGFR抑制剂耐药后无标准治疗的临床空白，其全球多中心III期注册研究已完成入组，中国III期确证性研究同步推进。
FGFR2抑制剂在非融合/重排FGFR变异iCCA中获益有限
FGFR2抑制剂在其他FGFR变异类型（如突变和扩增）iCCA中的疗效令人失望。在infigratinib、佩米替尼的研究中，其他FGFR变异队列均未观察到客观缓解或缓解率极低。Futibatinib在FGFR2扩增和FGFR2突变胆管癌中观察到个别缓解。Tinengotinib在其他FGFR变异队列中报告的ORR为17.9%。但目前，佩米替尼和futibatinib均无获批适应证覆盖FGFR2融合/重排以外的FGFR变异类型，FGFR2抑制剂在这类人群中仍属研究性用药。
下一代抑制剂持续推进，高选择性与克服耐药策略双线并行
FGFR2抑制剂的未来发展前景值得期待。新化合物持续推进临床开发，对原发性和继发性耐药机制的理解也在不断深入。
RLY-4008（lirafugratinib）是一种高选择性FGFR2抑制剂，在ReFocus I/II期研究中进行了评估。早期数据显示其在FGFR2融合阳性iCCA中具有较高的缓解率和深度分子应答，提出了更高FGFR2选择性可能在提升疗效的同时减少FGFR1介导毒性的假设。最新数据报告ORR为47%，中位缓解持续时间（DOR）为11.8个月，疾病控制率（DCR）为96.5%，中位PFS为11.3个月（95% CI 9.2~14.8个月），中位OS为22.8个月（95% CI 18.1~27.2个月）。
Tinengotinib（TT-420）是一种多激酶FGFR抑制剂，主要针对既往FGFR抑制剂治疗后进展的患者。在II期研究中，既往接受过FGFR抑制剂治疗的患者ORR为6.3%~30%（原发性耐药患者ORR为6.3%，继发性耐药患者ORR为30%）。目前，tinengotinib正在随机III期FIRST-308研究（NCT05948475）中与研究者选择的方案进行比较。
分子检测优化、试验入组缓慢与耐药机制解析仍是核心挑战
FGFR2靶向治疗的临床推进面临若干重要挑战。
首先，分子诊断是靶向治疗实施的基本前提。FGFR2融合的准确检出需要同时进行DNA和RNA两个层面的二代测序（NGS），且推荐使用杂交捕获技术，因为基于扩增子的检测方法可能无法检出具有未知融合伙伴的融合。回顾性数据报告，多达25%的样本在进行NGS时出现检测失败，这主要与组织可及性有限有关——BTC的相当比例确诊依赖于小活检标本。液体活检（循环肿瘤DNA检测）有望成为解决这一难题的途径之一，血液ctDNA与组织检测之间已展示出良好的一致性（尤其是对于突变类型），而利用胆汁进行检测也正引起越来越多的关注。
其次，筛选符合条件的患者存在困难——三项针对FGFR2融合患者的随机III期研究（FIGHT-302、FOENIX-CCA3和PROOF 301）均因入组缓慢而提前关闭，凸显了在小比例靶向人群中开展研究的挑战。
此外，对共存基因变异的临床意义以及FGFR2融合亚型自然史的深入理解仍然不足。
总结与展望
FGFR2靶向治疗已成为iCCA精准治疗的重要组成部分，已获批药物为经治患者提供了有意义的临床获益。随着下一代FGFR2抑制剂的研发推进以及对耐药机制认识的深化，该领域有望取得更大突破，但分子检测的优化和创新临床试验设计仍是实现精准治疗目标的关键。
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