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从ARISTOTLE阴性结果看LARC新辅助边界：同步放化疗联合伊立替康未获生存益处且毒性明显增加

08月02日

ARISTOTLE研究：伊立替康联合卡培他滨同步放化疗用于局部进展期直肠癌术前治疗

来源：肿瘤资讯

近日，《柳叶刀·肿瘤学》（The Lancet Oncology）发表了ARISTOTLE III期随机对照试验的最终结果。该研究在英国75个中心开展，旨在探究在标准卡培他滨同步放化疗基础上联合伊立替康能否进一步改善局部进展期直肠癌（LARC）患者的无病生存（DFS）和病理完全缓解（pCR）率。结果显示，两组3年DFS率及pCR率均无统计学差异，而伊立替康组的3～5级不良事件发生率明显更高，提示在同步放化疗中联合伊立替康并不能带来生存获益，也不应与放疗加卡培他滨联合使用。

研究亮点

1.大规模高质量设计。ARISTOTLE是全球最大规模的此类III期研究，覆盖75个英国中心，共入组564例mITT人群，中位随访长达78个月，数据成熟度高，结论可靠。
2.标准化放疗质量保障。研究强制要求所有患者行MRI分期，制定统一的放疗及病理质控规范，放疗方案随后被英国采纳为国家标准，具有重要实践意义。
3.病理中央质控。所有pCR病例均经盲态中央专业病理学家复核，保障了pCR判定的一致性与可靠性。
4.阴性结果的重要价值。在全程新辅助治疗时代，ARISTOTLE明确界定了同步加入伊立替康无效这一边界，与PRODIGE-23研究（新辅助诱导阶段加入伊立替康的mFOLFIRINOX方案）所代表的策略形成互补，为临床决策提供了关键循证依据。

研究背景

LARC的标准新辅助治疗方案为长程放疗（45Gy/25次）联合氟嘧啶类药物同步化疗，术前放化疗相比单纯放疗可显著提高病理完全缓解率并改善局部控制。然而，约30%的患者在治疗后仍会出现远处转移，提示仅凭氟嘧啶类药物的同步增敏方案尚不足以充分控制系统性病灶，亟需探索更有效的联合策略。

伊立替康是一种拓扑异构酶I抑制剂，体外实验及早期临床研究均提示其具有良好的放射增敏作用。多项II期单臂或小规模随机试验显示，在氟嘧啶类同步放化疗方案中加入伊立替康，pCR率可达20%～30%，毒性在可接受范围内。基于上述数据，ARISTOTLE研究于2011年启动，旨在通过大规模III期随机对照试验对这一策略进行验证。

研究方法

ARISTOTLE是一项多中心、开放标签、平行设计的III期随机对照试验，在英国75家直肠癌诊疗中心开展。入组标准为年龄≥18岁、MRI明确定义的局部进展期直肠癌（切缘受侵或受威胁，无远处转移）。

入组患者按1:1随机分配至以下两组：

标准治疗组（对照组）：盆腔放疗45Gy/25次，联合口服卡培他滨900mg/m²，每日两次，仅工作日服药。

伊立替康组（试验组）：盆腔放疗45Gy/25次，联合口服卡培他滨650mg/m²，每日两次，仅工作日服药，同时于第1～4周每周静脉输注伊立替康60mg/m²。

随机化采用中央分配，按放疗中心、直肠系膜筋膜受累情况及是否存在可疑转移灶进行分层。由于方案性质，患者及临床医生均无法实施盲法。主要终点为无病生存期（DFS），分析人群为改良意向治疗（mITT）人群（即所有符合入组标准并完成随机化的患者）。次要终点包括总生存期（OS）、特定病因生存期、局部区域复发时间和远处转移时间。安全性分析在实际接受治疗的患者中进行。

研究结果

2011年10月25日至2018年7月5日，研究共筛查3274例患者，589例完成随机化（伊立替康组295例，标准治疗组294例）。排除不符合标准者及撤回知情同意者后，mITT人群共564例（伊立替康组280例，标准治疗组284例）。中位年龄61岁（IQR：54～68岁），男性占66%（370/564）。MRI分期方面，435例（77%）为T3期肿瘤，89例（16%）为T4期；425例（75%）存在淋巴结受累证据；277例（49%）MRI定义的环周切缘直接受侵。

治疗依从性

伊立替康组完成足量放疗（45Gy）的比例低于标准治疗组（208/276，75%对251/283，89%）。卡培他滨足量完成率（≥90%计划剂量）在伊立替康组同样较低（187/276，68%对253/283，89%）。

主要终点——DFS

截至2024年10月17日数据截止，中位随访时间78个月（95%CI：75～86个月）。伊立替康组111例（40%）发生DFS事件，标准治疗组118例（42%）发生DFS事件。两组36个月DFS率分别为68%（95%CI：63%～73%）和67%（95%CI：61%～72%），差异无统计学意义［HR=0.91（95%CI：0.68～1.23），P=0.54］（图1）。

图1. ARISTOTLE研究的DFS

次要终点——OS与远处转移时间

伊立替康组与标准治疗组36个月OS率分别为88%（95%CI：84%～91%）和83%（95%CI：78%～87%），OS差异无统计学意义［HR=0.97（95%CI：0.69～1.37），P=0.86］（图2）。局部区域失败少见，两组分别为6%和7%。远处转移方面，伊立替康组36个月累积发生率为27.7%，标准治疗组为25.3%，差异无统计学意义（P=0.47）。

图2. ARISTOTLE研究的OS

病理结局

在接受手术的患者中，R0切除率两组相当（87% vs 87%，P=0.93）。病理完全缓解（ypT0N0）率伊立替康组为19%（46/238），标准治疗组为17%（42/243），差异无统计学意义（P=0.56）。MRI肿瘤退缩分级（mrTRG）评估亦相似，两组mrTRG 1级均为14%，mrTRG 1～2级分别为46%和44%。

安全性

任何3～5级不良事件的发生率，伊立替康组显著高于标准治疗组（78% vs 52%，P<0.0001）。实验室检查异常（3～5级）在伊立替康组更为突出，主要包括：淋巴细胞计数降低（66% vs 35%）、中性粒细胞计数降低（10% vs 1%）、白细胞计数降低（9% vs 2%）。消化道3～5级不良事件在伊立替康组也更常见（21% vs 12%），尤以腹泻（14% vs 4%）。共5例发生5级不良事件（治疗相关死亡）：伊立替康组3例（血栓栓塞事件2例，多器官衰竭合并脓毒症1例），标准治疗组2例（心脏骤停1例，发热性中性粒细胞减少伴酸中毒1例）。术后并发症发生率两组相近。

研究结论

ARISTOTLE研究是全球迄今评估伊立替康联合卡培他滨同步放化疗用于LARC的最大规模III期随机对照试验，也是目前唯一一项在高收入国家完成的同类研究。结果表明，在标准卡培他滨同步放化疗基础上加入伊立替康，既不能改善pCR率，也不能提高DFS，且导致放疗及卡培他滨依从性下降，毒性明显增加。

中国开展的CinClare III期研究则报告了相反的结论：采用UGT1A1基因型指导剂量的伊立替康方案，可将pCR率从15%提升至30%（P<0.001）。但两项研究在人群遗传背景（UGT1A1变异体频率差异明显）、放疗剂量（45Gy vs 50Gy）、化疗药物剂量及是否给予巩固化疗等方面存在诸多差异，直接比较需谨慎。ARISTOTLE研究并不支持在总新辅助治疗（TNT）框架的同步放化疗阶段加入伊立替康。

值得关注的是，约30%的患者发生了远处转移，提示远处失败控制仍是LARC领域的重要挑战。自2021年RAPIDO和PRODIGE-23研究发表以来，以序贯系统治疗结合放化疗的全程新辅助治疗策略已成为改善远处控制的有效路径，并逐步成为国际标准治疗选择。未来研究将聚焦于基于生物标志物的个体化分层，通过基因表达特征或病理数字影像分析识别有望实现临床完全缓解或需要强化治疗的患者亚群，以指导非手术保肛管理策略的精准应用。

参考文献

Sebag-Montefiore D, Adams R, Gollins S, et al. Addition of irinotecan to chemoradiotherapy as preoperative treatment for locally advanced rectal cancer (ARISTOTLE): a multicentre, open-label, phase 3, randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2026;27(8):1004-1019. doi:10.1016/S1470-2045(26)00132-4

责任编辑：肿瘤资讯古木
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