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六年随访证长效，安全耐受更持久——泽布替尼为WM患者奠定长期治疗基石

05月15日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

华氏巨球蛋白血症（WM）是一种少见的惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤，以淋巴浆细胞骨髓浸润及单克隆IgM分泌为特征，临床呈慢性进展性病程，目前尚无法治愈。布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）的问世彻底改写了WM的治疗格局，成为初治及复发/难治性（R/R）WM患者的标准治疗方案。但由于疾病需长期管理，BTKi的疗效持久性、长期安全性及不同分子亚型患者的获益差异，仍是临床关注的核心问题。

泽布替尼作为新一代高选择性BTKi，通过结构优化实现了对BTK靶点的强效、持久抑制，同时显著降低脱靶效应。全球多中心III期ASPEN研究已证实，泽布替尼在MYD88突变WM患者中疗效与安全性优于一代BTKi。此次公布的ASPEN研究联合长期扩展研究（LTE1）的近6年随访结果，进一步验证了泽布替尼在WM患者中的长期获益^[1]。【肿瘤资讯】特此整理，以飨读者。

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ASPEN研究长期随访：头对头验证基础上的长期疗效与安全性评估

ASPEN研究（NCT03053440）是一项全球多中心、随机、开放标签的III期临床试验，共设置两个队列。队列1纳入MYD88突变WM患者，按1:1比例随机分配至泽布替尼组（160mg每日两次）或一代BTKi组（420mg每日一次）；队列2纳入MYD88野生型WM患者，接受泽布替尼单药治疗。ASPEN研究结束后，符合条件的患者可进入长期扩展研究LTE1（NCT04170283），继续接受泽布替尼治疗或进行生存随访。

此次分析纳入ASPEN研究中所有接受泽布替尼治疗的129例患者（队列1101例，队列228例），其中75例患者进入LTE1继续治疗。疗效评估采用改良IWWM-6标准，安全性评估每3个月进行一次。截至2024年4月17日，整体中位随访时间达69.8个月（范围1.6~85.4个月），泽布替尼中位治疗持续时间为63.3个月（范围0.8~84.2个月）。

缓解深度随时间持续提升，全人群实现长期疾病控制

疗效数据显示，泽布替尼为WM患者带来了持续且深度的缓解获益。在MYD88突变的队列1患者中，客观缓解率（ORR，≥微小缓解）从ASPEN最终分析的95.1%提升至96.1%，非常好的部分缓解及以上（VGPR+）率从36.3%提升至40.2%，提示长期治疗可进一步加深缓解深度。中位缓解持续时间（DOR）达55.7个月（95%CI 31.3~68.4个月），60个月无进展生存（PFS）率为74.8%（95%CI 64.5%~82.5%），60个月总生存（OS）率为82.8%（95%CI 73.5%~89.1%）。

亚组分析显示，泽布替尼在预后不良亚组中同样展现出良好的疗效。伴CXCR4突变患者的60个月PFS率为70.0%（95%CI 50.1%~83.2%），伴TP53突变患者的60个月PFS率为57.3%（95%CI 35.0%~74.4%），均显著优于传统治疗方案的历史数据。

在MYD88野生型的队列2患者中，ORR从ASPEN最终分析的80.8%提升至84.6%，VGPR+率维持在30.8%，中位DOR为41.1个月（95%CI 15.7个月～未达到），60个月PFS率为39.3%（95%CI 20.0%~58.1%），60个月OS率为79.9%（95%CI 56.4%~90.8%），为这类传统治疗预后较差的患者提供了有效的治疗选择。

截至数据截止日，69.3%（52/75）进入LTE1的患者仍在接受泽布替尼治疗，充分体现了患者对泽布替尼长期治疗的良好依从性。

长期治疗安全谱稳定，多数不良事件发生率随时间下降

安全性数据显示，泽布替尼的长期耐受性良好，未出现新的或非预期的安全信号。在LTE1阶段，≥3级治疗期间不良事件（TEAE）发生率为28%，严重TEAE发生率为23%，无患者因TEAE导致治疗中断，仅3例（4%）患者因TEAE进行剂量调整（2例COVID-19，1例肠道憩室）。

长期随访结果显示，除第二原发恶性肿瘤（皮肤癌及非皮肤癌各6.0%）外，多数BTKi相关特殊不良事件的发生率随治疗时间延长呈下降趋势。房颤/房扑的患病率在治疗1~2年、2~3年、3~4年、4~5年及5年以上分别为2.7%、5.2%、3.5%、1.4%和1.5%；高血压的患病率分别为10.7%、8.3%、9.4%、6.8%和6.0%。血液学毒性方面，≥3级中性粒细胞减少、高血压、血小板减少、贫血的发生率在ASPEN阶段分别为24.0%、8.0%、6.7%、5.3%，在LTE1阶段均未出现≥5%的≥3级TEAE。

整体而言，泽布替尼的长期安全性特征与既往报道一致，不良事件以轻中度为主，且多数可通过剂量调整或对症处理得到控制，未出现随治疗时间延长而累积增加的毒性。

作者按

WM作为一种典型的惰性血液肿瘤，其治疗已进入长期慢病化管理时代。BTKi的出现显著改善了WM患者的生存预后，但由于疾病尚无法治愈，患者需要接受长期甚至终身治疗，因此药物的疗效持久性与长期安全性成为临床选择治疗方案的核心考量。同时，MYD88野生型、伴CXCR4或TP53突变等预后不良亚组的治疗，仍是临床面临的重要挑战。

泽布替尼通过对分子结构的精准优化，从机制上为其长期疗效与安全性优势奠定了坚实基础。前期ASPEN研究的头对头对比结果已证实，泽布替尼在MYD88突变WM患者中具有更优的VGPR率与更好的安全性，确立了其在WM治疗中的优选地位。

此次ASPEN研究长达近6年的随访结果，进一步巩固了泽布替尼的长期治疗价值。疗效层面，泽布替尼的缓解深度随治疗时间延长持续提升，超过四成的MYD88突变患者达到VGPR及以上深度缓解，中位DOR接近5年，超过七成的患者在治疗5年后仍未出现疾病进展。这种持久的深度缓解，能够有效延缓疾病进展，减少IgM相关并发症的发生，显著改善患者的生活质量。尤为重要的是，泽布替尼在伴CXCR4、TP53突变等传统预后不良亚组中也展现出良好的疗效，为这类临床治疗棘手的患者提供了有效的治疗选择。对于MYD88野生型患者，泽布替尼同样实现了较高的缓解率与长期生存获益，填补了该类患者治疗的空白。

安全性层面，泽布替尼的长期耐受性表现优异。尽管中位治疗时间超过5年，但多数BTKi相关特殊不良事件的发生率随治疗时间延长呈下降趋势，在LTE1阶段甚至没有患者因不良事件导致治疗中断。这种优异的长期安全性，不仅保障了患者治疗的连续性，也显著降低了长期治疗带来的毒性负担，完美契合了WM慢病化长期管理的临床需求。

综合来看，ASPEN研究近6年的长期随访结果，为泽布替尼在WM患者中的长期应用提供了充分的循证医学证据。泽布替尼卓越的长期疗效与稳定的安全性，使其成为初治及R/R WM患者的优选治疗方案。

参考文献

[1] D'Sa S, Dimopoulos MA, Jurczak W, et al. Long-term Clinical Outcomes in Patients with Waldenström Macroglobulinemia (WM) Who Received Zanubrutinib in the Phase 3 ASPEN Study: A Report from the Zanubrutinib Extension Study. Blood. 2024;144(Supplement 1):3031-3033.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Carol

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