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突破中枢屏障，疗效安全兼备——泽布替尼为合并BNS的WM患者提供有效治疗选择

05月14日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

Bing-Neel综合征（BNS）是华氏巨球蛋白血症（WM）的罕见且严重的并发症，发生率约为1%，以淋巴浆细胞浸润中枢神经系统为特征，可导致感觉异常、视觉障碍、认知功能下降甚至死亡。由于疾病罕见，目前尚无标准化治疗方案，传统大剂量甲氨蝶呤等方案毒性较大，且患者预后差异显著，临床亟需兼具中枢穿透性与良好安全性的治疗手段。

泽布替尼作为新一代高选择性布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi），通过结构优化实现了对BTK靶点的强效抑制，同时具备更优的药代动力学特征，在WM的系统治疗中已展现出卓越的疗效与安全性。西班牙多中心回顾性研究首次评估了泽布替尼在合并BNS的WM患者中的疗效与安全性，为该罕见并发症的治疗提供了重要的循证依据^[1]。【肿瘤资讯】特此整理，以飨读者。

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研究设计：多中心回顾性探索，聚焦罕见中枢并发症

该研究为西班牙10家中心开展的回顾性研究，纳入2022年至2024年间接受泽布替尼治疗的11例合并BNS的WM患者，所有接受至少1剂泽布替尼治疗的患者均纳入疗效与安全性分析。研究主要终点为临床缓解率（定义为神经系统症状改善），次要终点包括药物毒性、治疗时间及生存结局。

入组患者中位年龄为75岁（范围61~85岁），男性6例，女性5例。BNS为WM首发表现者6例，其余5例在WM病程中出现中枢神经系统受累，中位间隔时间为8.2年（范围0.1~22年）。基线特征显示，10例患者携带MYD88 L265P突变，1例合并CXCR4突变；所有患者均经脑脊液流式细胞术证实存在B细胞克隆性浸润，中位克隆细胞比例为33%（范围13%~80%）；MRI检查显示3例存在弥漫性软脑膜强化，2例存在局灶性肿瘤病灶，6例MRI表现正常。

既往治疗方面，5例病程中出现BNS的患者中位接受过2线系统治疗（范围1~3线），包括大剂量甲氨蝶呤、苯达莫司汀联合方案、免疫治疗及一代BTKi等。治疗方案上，7例患者接受泽布替尼160mg每日两次治疗，4例接受320mg每日一次治疗；9例患者将泽布替尼作为BNS一线治疗，1例作为二线治疗，1例作为一代BTKi失败后的三线治疗。

中枢神经系统疗效明确，多数患者实现临床症状改善

疗效数据显示，泽布替尼在WM合并BNS患者中展现出明确的抗肿瘤活性。中位治疗时间为7个月（范围1~15个月），总缓解率（ORR）达73%（8/11），其中2例患者获得完全缓解（CR），6例患者获得部分缓解（PR），表现为神经系统症状的显著改善。

截至末次随访，中位随访时间为7个月（范围1~39个月），7例患者仍存活，总生存（OS）率为82%。存活患者中，4例为以BNS为首发表现的WM患者，3例为WM进展后出现BNS的患者。

值得关注的是，泽布替尼在不同治疗线数的患者中均展现出疗效，包括1例一代BTKi治疗失败后换用泽布替尼的患者，提示其可能为其他BTKi治疗失败的合并BNS的WM患者提供替代治疗选择。

安全性可控，不良反应与已知安全谱一致

安全性分析显示，泽布替尼在合并BNS的WM患者中的耐受性良好，未出现新的或非预期的安全信号。治疗期间仅2例患者出现中性粒细胞减少，其中1例为3级，1例为2级；无患者因不良反应需要调整药物剂量，仅1例患者因疾病进展且治疗无效终止治疗。

整体而言，泽布替尼的不良反应以轻中度为主，与既往在WM患者中报道的安全谱一致。尽管研究纳入的患者年龄较大（中位75岁），且部分患者存在多线治疗史，但严重不良反应发生率较低，进一步证实了泽布替尼在老年及体弱患者中的良好耐受性。

作者按

BNS作为WM的罕见且严重的并发症，一直是临床治疗的难点。由于疾病发病率低，缺乏大样本前瞻性研究，目前尚无统一的标准化治疗方案。传统治疗以大剂量甲氨蝶呤为基础，但该方案骨髓抑制、黏膜损伤等毒性显著，且老年患者耐受性差，部分患者无法完成足疗程治疗。此外，部分BTKi由于血脑屏障穿透性有限，在BNS中的疗效不尽如人意，因此临床亟需更有效、更安全的治疗手段。

泽布替尼作为新一代高选择性BTKi，通过对分子结构的优化，不仅提高了对BTK靶点的抑制活性，还改善了药代动力学特征，具备更好的血脑屏障穿透能力，为其在中枢神经系统受累的B细胞淋巴瘤中的应用提供了理论基础。此次西班牙多中心回顾性研究，是较早评估泽布替尼在合并BNS的WM患者中疗效与安全性的临床研究之一，为该罕见疾病的治疗提供了重要的真实世界证据。

该研究结果显示，泽布替尼在合并BNS的WM患者中实现了73%的ORR，多数患者的神经系统症状得到显著改善，且在一线及后线治疗中均展现出疗效。尤为重要的是，泽布替尼的安全性良好，不良反应以轻中度为主，严重不良反应发生率低，即使在老年患者中也具有较好的耐受性。这一结果表明，泽布替尼能够有效穿透血脑屏障，发挥中枢抗肿瘤活性，同时避免了传统化疗方案的严重毒性，为合并BNS的WM患者提供了一种更优的治疗选择。

综合来看，泽布替尼在合并BNS的WM患者中展现出明确的疗效与可控的安全性，为这一罕见且难治的并发症提供了新的治疗思路，有望为更多患者带来生存获益。

参考文献

[1] Bannatyne Undabeitia J, Barrio E, Fernandez Alvarez R, et al. Zanubrutinib Is Effective in the Treatment of Patients with Waldenström’s Macroglobulinemia and Bing-Neel Syndrome: A Retrospective Multicenter Study. Blood. 2024;144(Supplement 1):1642-1643.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Carol