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从单兵作战到协同攻关：全口服“三药联合”方案点燃复发难治AML新希望

07月28日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

急性髓系白血病（AML）是一组高度异质性的血液系统恶性肿瘤。尽管近年来分子靶向治疗与去甲基化药物联合BCL2抑制剂维奈克拉的方案显著改善了部分患者的预后，但对于复发或难治性（R/R）AML，尤其是携带KMT2A重排（KMT2Ar）、NPM1突变（NPM1mt）或NUP98重排（NUP98r）等特定分子亚型的患者，治疗选择依然有限，中位生存期仅约3个月。

Menin-KMT2A相互作用是上述分子亚型白血病发生的关键依赖通路，靶向该轴的口服小分子抑制剂revumenib已获美国FDA批准用于R/R急性白血病。然而，单药治疗的完全缓解（CR）率仅约21%-23%，中位缓解持续时间4-6个月，临床亟需通过合理的联合策略提升疗效、延长缓解。

近期，美国MD安德森癌症中心Ghayas C. Issa教授团队在Journal of Clinical Oncology期刊发表了SAVE研究的结果，首次系统评估了revumenib联合口服decitabine/cedazuridine及维奈克拉这一全口服三联方案在R/R AML中的安全性与疗效，为这一难治人群提供了重要的循证依据。

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研究背景：从单兵作战到协同攻关

KMT2Ar见于约5%-10%的儿童及成人急性白血病，NPM1mt在成人AML中占比高达30%，而NUP98r在儿童难治性AML中尤为常见，成人中因检测手段限制可能被低估（3%-5%）。这三种分子亚型均依赖menin-KMT2A复合物维持白血病基因表达与分化阻滞，因此成为menin抑制剂revumenib的核心靶人群。

临床前研究表明，menin抑制可下调抗凋亡蛋白BCL2与MCL1的表达，而维奈克拉作为BCL2抑制剂，可优先靶向白血病干祖细胞；两者在功能上形成互补——menin抑制作用于髓系祖细胞样白血病细胞，BCL2抑制则清除白血病干祖细胞。此外，去甲基化药物decitabine可通过表观遗传调控增强抗白血病活性。基于这一协同机制，研究者设计了SAVE研究，探索revumenib联合decitabine/cedazuridine与维奈克拉的全口服方案，期望在提升缓解深度的同时，通过口服给药改善患者治疗体验。

研究设计：SAVE研究的“三重奏”架构

SAVE研究是一项单中心、开放标签、Ⅰ-Ⅱ期临床试验，纳入年龄≥12岁（体重>40 kg）的R/R AML或髓系混合表型急性白血病患者，要求携带KMT2Ar、NPM1mt或NUP98r。治疗方案为28天周期：decitabine/cedazuridine 35 mg/100 mg口服第1-5天；维奈克拉第1-14天（剂量根据CYP3A4抑制剂使用情况调整）；revumenib每12小时口服第1-28天。Ⅰ期采用3+3剂量递增设计确定推荐Ⅱ期剂量（RP2D），Ⅱ期采用连续贝叶斯监测评估疗效与安全性。主要终点为RP2D（Ⅰ期）及复合完全缓解（CRc，包括CR、CR伴部分血液学恢复[CRh]及CR伴不完全血细胞恢复[CRi]）率；次要终点包括CR/CRh率、缓解持续时间（DOR）、总生存期（OS）、MRD阴性率及安全性。

研究结果：在多重经治人群中验证“1+1+1>3”

入组人群：高度难治的“硬骨头”

2022年10月至2026年1月，共42例患者入组。中位年龄40岁（12-82岁），40%携带KMT2Ar，38%为NPM1mt，21%为NUP98r。患者既往中位治疗线数为2线（1-5线），52%曾接受维奈克拉治疗，50%曾接受去甲基化药物，33%曾行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），17%伴髓外病变。这一人群代表了临床上最为棘手的R/R AML患者群体。

安全性：毒性可控，口服便利

RP2D确定为revumenib 160 mg每日两次（联用强效CYP3A4抑制剂时）。最常见的≥3级治疗相关不良事件包括发热性中性粒细胞减少（36%）、肺部感染（21%）、血小板减少（21%）及AST/ALT升高（21%）。QT间期延长见于43%的患者，但多数为1-2级，仅5%为≥3级，经停药或减量后可恢复。分化综合征发生率为10%（5%为3级），均通过糖皮质激素或羟基脲控制。值得关注的是，该联合方案的分化综合征发生率与严重程度均低于revumenib单药历史数据。研究未出现5级治疗相关死亡，60天早期死亡率仅2%，提示该全口服方案在既往接受过大量治疗的人群中具有可接受的安全性。此外，全口服设计减少了患者往返医疗中心的频次，为临床试验的可及性与患者生活质量带来了实质性改善。

疗效数据：高缓解率与深度分子学清除

疗效结果令人振奋。总体ORR达88%，CRc率为71%（95%CI 57.8%-85.1%），CR/CRh率为60%。各基因型亚组疗效一致：KMT2Ar、NPM1mt及NUP98r患者的CRc率分别为71%、75%及67%。在37例可评估的应答者中，68%通过多参数流式细胞术达到MRD阴性（灵敏度10⁻⁴），其中CR/CRh患者中MRD阴性率高达80%。对于NPM1mt患者，67%达到NGS检测的分子学缓解（灵敏度5×10⁻⁵），58%低于检测下限。

表1. 缓解情况

图片7.png 缓解持续时间方面，全组中位DOR为10.5个月。亚组分析显示，KMT2Ar患者的中位DOR尚未达到，NPM1mt为10.7个月，而NUP98r为5.9个月。1年OS率在全组为56%，KMT2Ar、NPM1mt及NUP98r分别为47%、63%及67%。值得注意的是，既往接受过维奈克拉治疗的患者仍可获得50%的CR/CRh率，提示menin抑制可能部分恢复了对BCL2抑制剂的敏感性。19例患者（45%）在缓解后接受了异基因HSCT巩固，其中12例术后以revumenib维持治疗，移植后中位OS尚未达到。
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图1. 缓解持续时间。(A)数据截止时的治疗持续时间、至首次缓解时间和患者状态。 (B)达到CR或CR/CRh的患者中缓解持续时间的Kaplan-Meier估计值，以及按基因型分层的OS

耐药机制：MEN1突变与克隆演化

在30例可进行治疗后分子评估的患者中，4例（13%）出现了MEN1基因menin结合位点的获得性突变（M327V/I、G331R、T349M），该比例显著低于revumenib单药治疗的39%。所有MEN1突变均与临床复发相关，且见于NUP98r及KMT2Ar患者。此外，1例NUP98r患者在移植后复发时出现了FLT3-ITD扩增及向混合B-淋巴/髓系表型的谱系转换，提示克隆演化与多通路逃逸可能是联合方案耐药的新模式。这些发现不仅为理解耐药机制提供了线索，也为后续联合FLT3抑制剂等策略提供了理论依据。

研究结论与展望：精准联合治疗的新坐标

SAVE研究首次在R/R AML中证实，revumenib联合decitabine/cedazuridine与维奈克拉的全口服三联方案可实现高达71%的CRc率与88%的ORR，且缓解较为持久，尤其在KMT2Ar患者中展现出长期控制的潜力。与menin抑制剂单药或传统挽救化疗相比，该方案在疗效与安全性之间取得了较好平衡，且全口服给药模式显著提升了治疗可及性。

然而，作为一项单中心Ⅰ-Ⅱ期研究，样本量较小，随访时间有限（中位22个月），且未设对照组，其结果尚需更大规模的随机对照试验验证。目前，基于该方案的随机Ⅲ期研究已在R/R及新诊断AML中启动（如NCT07437950），将进一步明确其在前线及后线治疗中的地位。此外，MEN1突变虽发生率低于单药，仍是临床耐药的重要瓶颈，下一代menin抑制剂或联合FLT3抑制剂等策略有望克服这一障碍。

综上所述，SAVE研究为KMT2Ar、NPM1mt及NUP98r阳性的R/R AML患者提供了一种高效、便捷的全口服治疗新选择。在AML治疗日益精准的今天，基于分子分型的联合用药策略正逐步改写这一难治疾病的临床结局，而SAVE研究所描绘的“协同作战”蓝图，或将为更多患者带来长期生存的可能。

参考文献

[1] Issa GC, Cuglievan B, El Hajjar G, et al. All-Oral Combination of Revumenib, Decitabine, and Venetoclax for Relapsed or Refractory AML (SAVE). J Clin Oncol. 2026;44(22):2110-2120.

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda

07月29日

雷昕奕

永州市中心医院 | 胃肠外科

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