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赵雪云教授：当“骨事”成为“大事”——HR+/HER2-晚期乳腺癌内分泌优化与骨转移精细化防控

07月28日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌是最具“慢病化管理”特征的乳腺癌亚型之一，内分泌治疗及其联合靶向策略为患者提供了长期控制疾病、推迟化疗介入的可能。然而，在追求“用得早、用得准、用得久”的治疗目标下，骨健康管理并非附属议题，而是保障治疗连续性、减少骨相关事件、维护生活质量的关键防线。骨转移作为HR阳性乳腺癌最常见的转移模式之一，其规范化筛查与骨保护治疗应贯穿全程，与内分泌治疗深度协同。【肿瘤资讯】专访乐山市人民医院赵雪云教授，围绕HR+/HER2-晚期乳腺癌内分泌治疗的长期主义策略、后CDK4/6时代的机制分层决策，以及骨转移早期识别、骨保护药物规范应用与RANK/RANKL通路免疫调控潜力，系统阐述以控瘤为基础、以护骨为保障、以长期获益为目标的全程管理新思路，为临床提供兼具科学循证与人文温度的实践参考。

赵雪云

副主任医师

乐山市人民医院甲状腺乳腺外科科室主任、党支部书记、教学主任
重庆医科大学乳腺甲状腺外科硕士研究生毕业
意大利萨萨里大学医院访问学者
日本横滨大学、台湾秀传亚洲微创中心访学
浙江大学医学院附属第二医院甲状腺外科进修
中国健康管理委员会乳腺健康管理分会理事
四川省医师协会甲状腺外科医师分会常委
四川省医创会乳腺肿瘤临床研究会常委
四川省医创会乳腺病学创新转化分会、乳腺癌多学科MDT专委会常委
四川省医创会甲状腺乳腺疾病科普与筛查专委会常委
四川省国际医学交流促进会第二届头颈肿瘤分会常委
四川省肿瘤学会乳腺肿瘤专业委员会委员
乐山市乳腺癌多学科精准诊疗质控中心主任
乐山市医学会乳腺甲状腺疾病专委会副主任委员
成都高新医学会第二届乳腺疾病分会副主任委员
成都高新医学会第二届甲状腺专委会常委
北京整合医学会个案管理专委会委员
主持吴阶平医学基金会课题1项、乐山市级重点课题2项，发表论文10余篇，其中SCI论文2篇，获新型实用专利1项

长期主义下的内分泌治疗：用得早、用得准、用得久

赵雪云教授：HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌是晚期乳腺癌中最具“慢病化管理”特征的亚型之一。所谓“长期主义”，并不只是追求某一线治疗的PFS延长，而是从患者进入晚期治疗的第一天起，就要在疗效、耐受性、后续治疗空间和生活质量之间建立长期平衡。对于这类患者而言，一线治疗往往决定了后续整个治疗轨迹：如果初始治疗能够实现较深、较持久的疾病控制，就有机会延缓内分泌耐药、推迟化疗介入，并为后续靶向治疗、ADC等药物保留更多选择。

从临床实践看，HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌的一线治疗已从传统“内分泌单药时代”进入“内分泌联合靶向治疗时代”。CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已经成为多数患者的一线治疗基石，但真正的关键并不是简单套用方案，而是根据患者既往辅助内分泌治疗暴露、无病间期、肿瘤负荷、内脏危象风险、骨转移情况、合并症及患者治疗目标进行综合判断。对于疾病进展较缓、以内分泌敏感特征为主的患者，应尽可能通过内分泌治疗及其联合策略实现长期控制；对于肿瘤负荷较高或存在潜在快速进展风险的患者，则需要更主动地评估是否存在PIK3CA、ESR1、AKT/PTEN等可指导后续治疗的分子改变，为后续序贯治疗提前布局。

高质量、可持续的内分泌治疗，至少包括三层含义：第一是“用得早”，即在适合人群中优先发挥内分泌治疗低毒、可长期使用的优势；第二是“用得准”，即通过临床特征与分子标志物共同识别敏感与耐药人群；第三是“用得久”，即在治疗过程中重视不良反应管理、依从性维护、骨健康保护和生活质量评估。尤其对于绝经后女性、长期接受芳香化酶抑制剂或卵巢功能抑制的患者，骨量流失、骨转移相关风险并不少见，骨健康管理不应被视为治疗之外的“附属问题”，而应纳入HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌全程管理框架之中。

后CDK4/6时代：从经验换药走向机制分层

赵雪云教授：CDK4/6抑制剂显著改变了HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌的治疗格局，但也带来了新的问题：越来越多患者会在接受CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗后进展，临床治疗不能再停留在“换一种内分泌药”或“经验性换线”的阶段，而应进入基于耐药机制的分层治疗时代。

从机制上看，后CDK4/6时代的耐药并不是单一路径导致的结果，而是雌激素受体通路改变、PI3K/AKT/mTOR通路激活、细胞周期旁路逃逸以及肿瘤异质性共同作用的结果。其中，ESR1突变常提示芳香化酶抑制剂压力下ER通路持续激活，PIK3CA突变及AKT/PTEN异常则提示PI3K/AKT通路在肿瘤生长和内分泌耐药中的驱动作用。2026年ASCO公布的ELEVATE研究探索了口服SERD联合AKT抑制剂用于ER阳性/HER2阴性晚期乳腺癌，体现了针对ER通路与PI3K/AKT通路进行联合干预、覆盖复杂耐药机制的探索方向。

在这一背景下，ESR1、PIK3CA/AKT/PTEN检测的意义，不只是“找到一个突变”，而是帮助医生回答三个问题：患者是否仍适合以内分泌治疗为主？后续应优先选择ER通路强化，还是PI3K/AKT通路抑制？是否已经进入内分泌难治、需要ADC或化疗介入的阶段？例如，针对ESR1突变患者，新型口服SERD等内分泌治疗策略正在拓展治疗空间；对于PIK3CA/AKT/PTEN通路异常患者，AKT抑制剂、PI3Kα抑制剂等联合内分泌治疗为机制分层提供了更多依据。

当然，机制分层并不意味着所有患者都要接受复杂治疗。临床上仍需结合进展速度、既往治疗获益时间、转移部位、症状负担和患者意愿进行综合判断。对于进展缓慢、仍以内分泌敏感为主的患者，可优先考虑内分泌再挑战或内分泌联合靶向治疗；对于快速进展、内脏危象或多线内分泌治疗失败患者，则应及时转向ADC或化疗等治疗选择。后CDK4/6时代真正的进步，不是治疗选择变多本身，而是让每一个治疗选择都有更清晰的生物学依据和临床场景。

全程守护：骨转移管理与长期获益的系统整合

赵雪云教授：HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌患者往往治疗周期长、带瘤生存时间长，因此治疗目标不能只看影像学缓解或PFS曲线，还要关注患者能否长期维持功能状态、减少骨相关事件、推迟化疗、保持社会角色和生活质量。尤其是骨转移，是HR阳性乳腺癌非常常见的转移模式之一。骨转移本身未必立即危及生命，但一旦发生病理性骨折、脊髓压迫、骨放疗或骨手术等骨相关事件，往往会显著影响活动能力、治疗连续性和生活质量。因此，骨转移管理应当与抗肿瘤治疗同步，而不是等到患者出现严重骨痛或骨折后再被动处理。

在诊疗路径上，首先要重视骨转移的早期识别和准确评估。对于有骨痛、碱性磷酸酶升高、肿瘤标志物变化或影像可疑病灶的患者，应结合骨扫描、CT、MRI、PET/CT等手段进行综合判断。临床中，常规胸腹盆CT复查时对骨窗进行系统性复阅，有助于发现既往容易被忽视的溶骨性、成骨性或混合性病灶；对于脊柱、骨盆、股骨等承重骨病灶，更应评估骨折风险和脊髓压迫风险，必要时联合骨科、放疗科、影像科和疼痛科进行多学科干预。

其次，骨靶向治疗应尽早纳入骨转移患者的全程管理。ASCO指南推荐，对于存在骨转移证据的乳腺癌患者，应使用骨保护药物，以降低骨相关事件风险。地舒单抗作为RANKL抑制剂，能够阻断RANKL与RANK结合，抑制破骨细胞形成、活化和存活，从而减少肿瘤相关骨破坏。既往研究和最新系统综述均提示，与唑来膦酸相比，地舒单抗在延迟首次骨相关事件、降低首次及后续骨相关事件风险方面具有明确证据基础^[1]。

值得关注的是，RANK/RANKL轴并不只是骨代谢通路，也与肿瘤免疫微环境密切相关。近年来“骨免疫学”研究提示，RANKL可参与T细胞活化、树突状细胞存活及免疫耐受调控；在乳腺癌相关转化研究中，抑制RANK信号可增加肿瘤浸润淋巴细胞和CD8+T细胞浸润，减少免疫抑制性细胞成分，并提示其可能在一定程度上增强抗肿瘤免疫效应^[2]。这提示地舒单抗等RANKL抑制剂的价值，可能并不局限于“护骨”和减少骨相关事件，还可能通过改善骨转移微环境和肿瘤免疫状态，为未来联合治疗提供新的生物学依据。

因此，在HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌的全程管理中，内分泌治疗优化与支持治疗、骨转移管理并不是彼此割裂的。内分泌治疗帮助患者延缓疾病进展和化疗介入，骨靶向治疗帮助患者减少骨相关事件、维持活动能力和治疗连续性，疼痛管理、营养支持、康复运动和心理支持则共同构成长期获益的基础。真正可持续的临床获益，应当是“肿瘤控制得住、骨事件防得住、生活质量守得住”。这也是晚期乳腺癌慢病化管理时代对临床提出的新要求。

参考文献

1. Zhong L, Chen W, Zheng D, Cao Y, Zhu L, Zhu Z, Liao L, Dai L, Wang X, Zeng Z. Efficacy, safety and economy of denosumab and zoledronic acid in the treatment of bone metastases of solid tumors and multiple myeloma: a systematic review and meta-analysis. Front Oncol. 2026;15:1747354. doi:10.3389/fonc.2025.1747354.
2. Cheng JN, et al. Bone metastases diminish extraosseous response to checkpoint blockade immunotherapy through osteopontin-producing osteoclasts. Cancer Cell. 2025;43:1093-1107.e9.

责任编辑：肿瘤资讯-Kelly
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