EGFR 突变非小细胞肺癌脑膜转移诊疗始终是肺癌领域的重点与难点。面对既往治疗后出现脑膜转移的患者，如何开展系统评估与分层决策、具有中枢活性的靶向治疗究竟能带来怎样的真实获益、短期症状控制与长期整体获益又该如何平衡，始终是肺癌领域持续关注的核心话题。近日，【肿瘤资讯】邀请郑州大学附属肿瘤医院、河南省肿瘤医院王启鸣教授，结合其团队在高剂量伏美替尼真实世界研究及 FURMO-LM 大型多中心研究中的探索成果，与读者分享 EGFR 突变肺癌脑膜转移的中枢靶向治疗与策略优化课题。
郑州大学附属肿瘤医院、河南省肿瘤医院
河南省医学科学院肿瘤研究所所长，河南省肿瘤医院呼吸内科主任
美国安德森癌症中心博士后，美国埃默里大学客座教授
国际肺癌研究会(IASLC) 会员、AACR会员
国家卫生健康突出贡献中青年专家，国务院特殊津贴专家
全国卫生健康系统先进工作者、全国第四届“白求恩式好医生”
国家重点研发计划（科技部、卫健委）评审专家
中原名医，河南省政府特殊津贴专家、河南省优秀省管专家
河南省肺癌诊疗中心主任、河南省肿瘤诊疗质量控制中心肺癌专家委员会主委
河南省医学会肿瘤医学分会主任委员
Cancer、 Annals of Oncology等42个SCI期刊审稿人
《中华医学杂志》、《中华肿瘤杂志》、《Chinese Medical Journal
Pulmonary and Critical Care Medicine》编委
在三代EGFR-TKI已成为EGFR突变NSCLC重要治疗选择的背景下，部分患者仍会在既往治疗后出现脑膜转移，并伴随神经系统症状加重或体能状态下降。面对这类患者，临床应如何判断其是否仍存在进一步治疗机会，并尽早启动针对脑膜转移的系统评估？
王启鸣教授：对于EGFR突变NSCLC患者而言，三代EGFR-TKI已成为重要治疗选择[1]，但部分患者仍会在既往治疗后发生脑膜转移。现有《肺癌脑膜转移中国专家共识》及EANO-ESMO相关指南强调，脑膜转移应基于临床表现、影像学、脑脊液细胞学、分层管理、疗效评价和治疗选择等多个维度进行系统评估[2,3]。因此，面对伴随神经系统症状加重或体能状态下降的患者，临床不应仅凭既往治疗线数、ECOG评分或单次检查结果判断治疗机会有限，而应尽早启动系统评估，明确是否存在脑膜转移进展，并判断症状来源及可干预空间。
首先，判断是否仍有进一步治疗机会，应基于指南与共识强调的系统评估和分层管理，重点分析患者状态下降的主要原因及其可干预性[2,3]。脑膜转移患者的状态下降往往具有复杂原因。如果患者体能变差主要由颅压升高、脑脊液播散负荷增加、脑神经或脊髓神经功能受损等脑膜转移相关因素驱动，即使ECOG评分较差，也不应简单等同于失去治疗价值。因为这部分症状可能随着中枢病灶控制、颅压改善或神经功能稳定而获得一定缓解，患者仍可能存在进一步治疗窗口。相反，如果患者同时存在全身疾病快速失控、重要器官功能衰竭、严重感染或营养状态极差，已经难以耐受抗肿瘤治疗，则需要重新评估治疗目标和治疗强度。
其次，脑膜转移系统评估应前移到“临床怀疑阶段”。对于既往接受三代EGFR-TKI治疗后出现持续或进展性神经系统异常，或短期内出现难以用全身病灶进展解释的体能状态下降者，应尽早将脑膜转移纳入鉴别诊断。评估时可优先完善增强MRI，必要时评估脊髓、脊膜受累情况；同时进行脑脊液压力、细胞学及相关生化检查。对于高度疑似但初次结果阴性的患者，可结合病情变化动态复查或补充分子检测，并综合症状负荷、脑脊液肿瘤细胞状态、全身病灶控制、既往治疗史及耐受性，判断是否仍存在可干预空间[2,3]。
总而言之，系统评估的核心价值在于明确诊断、厘清症状来源，并判断患者是否仍有治疗窗口。面对既往三代EGFR-TKI治疗后出现神经系统症状加重或体能状态下降的患者，临床应基于共识要求，尽早开展主动识别、系统评估和分层决策。通过明确是否存在脑膜转移进展，判断体能下降是否主要由可干预的中枢进展驱动，才能为后续治疗策略选择提供更清晰的临床依据。
对于既往靶向治疗后出现脑膜转移的EGFR突变NSCLC患者，临床常会疑问：继续围绕EGFR通路进行中枢靶向治疗是否仍有价值？结合目前临床经验和相关探索，您认为具有较高中枢活性的三代EGFR-TKI在这一阶段能够为患者带来哪些真实获益？疗效评估时，除了影像缓解，还应关注哪些指标？
王启鸣教授：对于既往靶向治疗后出现脑膜转移的EGFR突变NSCLC患者，继续围绕EGFR通路进行中枢治疗仍有其临床讨论价值[4]。脑膜转移治疗的难点，一方面与肿瘤耐药演化有关，另一方面也与血脑屏障、血脑脊液屏障及脑脊液药物暴露不足密切相关。因此，对于仍可能存在EGFR通路依赖、同时中枢病灶控制需求迫切的患者，具有较高中枢活性的三代EGFR-TKI仍是值得关注的治疗方向。
从已有临床探索来看，我们团队此前开展的一项前瞻性真实世界研究为既往靶向治疗后脑膜转移患者的中枢治疗提供了观察依据。该研究纳入48例EGFR突变NSCLC脑膜转移患者，接受伏美替尼240 mg每日一次治疗，其中35例既往接受过三代EGFR-TKI，占72.9%，提示该研究人群更接近真实临床中既往治疗后进展、治疗选择有限的难治患者。研究结果显示，中位总生存期（OS）为8.43个月，中位治疗停药时间（TTD）为8.27个月，临床缓解率为75%；脑膜转移客观缓解率（ORR-LM）为50.0%，疾病控制率（DCR）为92.1%[5]。其中，RANO-LM标准为脑膜转移疗效评价提供了重要参考[6]。这些数据提示，在既往三代EGFR-TKI暴露比例较高的脑膜转移人群中，中枢活性靶向治疗仍可观察到症状改善、治疗持续和脑膜病灶控制信号。对于全身病灶尚有一定控制基础、体能下降主要由中枢进展驱动，或脑膜病灶负荷亟需控制的患者，这类探索为继续关注中枢有效靶向治疗提供了临床参考。
在疗效评估上，脑膜转移患者的真实获益不能只看影像缓解，还应结合ECOG评分、TTD/TTF、OS、RANO-LM评估结果及安全性等指标，综合判断患者临床改善、获益持续性和疾病控制情况。我们团队开展的另一项FURMO-LM研究将OS、脑膜转移后总生存期（LMOS）、TTF、临床缓解率、ORR-LM和安全性作为重要终点，也体现了这一多维评价思路[8]。而前述的高剂量伏美替尼研究探索的脑脊液（CSF）循环游离DNA（cfDNA）甲基化和拷贝数负荷（CNB）分析，也为后续更客观地评估脑膜转移提供了参考。总体来看，中枢活性靶向治疗的价值应体现在症状改善、治疗持续、脑膜病灶控制和后续治疗机会争取等多个层面。
在EGFR突变NSCLC脑膜转移治疗中，临床既希望尽快控制中枢症状和脑膜病灶，也需要兼顾治疗持续性、安全性和长期生存获益。面对不同既往治疗经历、症状负荷和体能状态的患者，您认为应如何理解“短期中枢控制”与“长期整体获益”之间的关系，并据此优化剂量选择和联合治疗策略？
王启鸣教授：短期影像缓解和症状控制在脑膜转移治疗中非常重要，但不应成为唯一目标。对于EGFR突变NSCLC脑膜转移患者，剂量选择和联合策略都应服务于更持久的整体获益，包括中枢病灶控制、治疗持续性、安全性以及长期生存。
以第三代EGFR-TKI伏美替尼为例，既往的剂量递增研究和剂量扩展研究显示，在剂量递增阶段中，伏美替尼使用剂量从20 mg到240 mg均未出现剂量限制性毒性，且未达到最大耐受剂量；而在剂量扩展阶段，总客观缓解率（ORR）达到76.7%，伴有中枢神经系统转移患者的ORR为70.6%。安全性方面，仅有8%的患者出现治疗相关的3级或以上不良事件[7]。上述结果提示，伏美替尼具有较宽的治疗窗和整体可控的安全性，为后续在中枢转移人群中的剂量优化探索奠定了基础。
我们团队开展的FURMO-LM研究进一步对患者进行了分层探索[8]。该研究纳入了618例EGFR突变NSCLC脑膜转移患者，比较伏美替尼单药、联合抗血管治疗、联合化疗及三联方案。研究显示，整体队列的中位OS为14.19个月，中位TTF为11.23个月，中位LMOS为17.05个月；CRR为 66.7%，ORR-LM 为 40.6%，充分证实了伏美替尼在EGFR突变脑转移患者中优异的疗效和强效的抗肿瘤活性。
此外，在不同方案中，伏美替尼联合抗血管治疗和化疗的三联方案实现了更长的生存突破，中位OS为17.91个月，显著优于单药或双药方案的10.31-14.19个月（P＜0.001）；即使在既往接受过三代EGFR-TKI治疗的患者中，三联方案中位OS仍达到17.18个月；在ECOG 3-4分的体能较差患者中，中位OS也高达17.31个月。这些结果提示，即使在耐药后或体能状态较差的患者中，三联强化方案仍可带来显著的生存获益。
在剂量探索方面，由于研究中伏美替尼的剂量选择主要由临床医生根据患者具体情况决定，不同剂量组间的基线特征存在一定差异。在这一背景下，我们可从不同剂量组的疗效中观察到具有临床意义的策略提示：首先是在ECOG 0-2分患者中，不同剂量组之间未观察到显著生存差异，提示对于体能状况较好的患者，通过低剂量方案可能已足够实现理想的疾病控制。而对于ECOG 3-4分、疾病负荷更重的患者，多数被纳入240 mg高剂量组，其ORR-LM最高，达54.2%，反映出临床实践中对高剂量强化治疗以实现快速症状缓解的现实需求。值得关注的是，即便面对如此不利的预后因素，240 mg剂量组的中位OS仍超过11个月，从侧面体现了高剂量伏美替尼在真实世界重症患者中的治疗潜力。
综合上述结果，短期中枢控制与长期生存获益反映了不同的治疗维度，剂量选择需综合考虑患者体能状态、治疗目标及后续联合策略，进行个体化决策。
结合团队前期高剂量伏美替尼研究和FURMO-LM研究来看，这些研究分别从不同角度提示了脑膜转移治疗中的关键问题：一方面，伏美替尼较宽的治疗窗和既往脑膜转移研究中观察到的中枢控制信号，支持其在高脑膜病灶负荷或中枢症状控制需求迫切患者中的应用价值。短期高剂量治疗可以快速改善中枢神经系统症状，促进患者体能状态恢复，为后续治疗创造条件；另一方面，FURMO-LM研究则进一步提示，在真实临床策略选择中，长期获益还受到联合方案、患者基线状态、耐受性和治疗持续时间等因素影响[5,8]。因此，对于高颅压、重度神经功能缺损、脑膜广泛播散等重症患者，可优先选用高剂量快速实现中枢症状控制；待症状稳定、耐受性恢复后，再考虑下调剂量，并联合其他治疗手段维持疗效，从而兼顾短期快速缓解与长期生存。
总而言之，临床决策既不能仅仅依据短期影像缓解判断治疗优劣，也不能将三联方案简单理解为适用于所有患者的固定选择，真正的优化应基于患者分层，在中枢控制、治疗持续性、安全性和长期获益之间取得平衡。
[1] 2026 CSCO非小细胞肺癌诊疗指南.
[2] Lin G, Wang Y, Xin T, et al. Chinese Expert Consensus on Leptomeningeal Metastases of Lung Cancer[J]. Thorac Cancer. 2025 Jun;16(11):e70088.
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[5] Chen H, Yang S, Wang L, et al. High-Dose Furmonertinib in Patients With EGFR-Mutated NSCLC and Leptomeningeal Metastases: A Prospective Real-World Study[J]. J Thorac Oncol. 2025 Jan;20(1):65-75.
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[8] Chen H, Cheng W, Zhang L, et al. Furmonertinib-Based Triplet Therapy Improves Survival in EGFR-Mutant NSCLC with Leptomeningeal Metastases: A Large-Scale Multicentre Retrospective Study (FURMO-LM)[J/OL]. SSRN. 2025.
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