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头对头循证确疗效，高选择BTKi显优势：泽布替尼可显著加速WM相关神经症状缓解并改善生活质量

05月13日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

引言

华氏巨球蛋白血症（WM）是一种罕见的惰性B细胞淋巴增殖性疾病，以骨髓淋巴浆细胞克隆性浸润、血清单克隆免疫球蛋白M（IgM）异常升高为核心病理特征。WM患者最主要的致残原因是周围神经病变（PN），其发生率可高达50%^[1] 。目前临床针对WM相关PN的治疗手段有限，传统方案如糖皮质激素、静脉免疫球蛋白及血浆置换仅能实现短期症状控制，利妥昔单抗存在诱发IgM反常升高进而加重神经损伤的风险，临床存在显著未满足的治疗需求^[2,3] 。

布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）的问世显著改变了WM的整体治疗格局，但其对WM相关PN的治疗价值此前缺乏高质量头对头研究证据。基于此，一项发表于 Blood Advances 的ASPEN Ⅲ期研究事后分析，系统评估了新一代BTKi泽布替尼与一代BTKi对WM患者PN症状的改善效果，为临床治疗决策提供了重要循证依据^[4] 。【肿瘤资讯】特此整理该研究核心成果及相关学术观点，以飨读者。

临床挑战： WM相关PN的诊疗现状与未满足需求

WM相关PN的发病机制具有异质性，其中抗髓鞘相关糖蛋白（MAG）抗体介导的脱髓鞘病变最为常见，约占IgM相关性PN的50% ^[5] ；此外，抗神经节苷脂抗体沉积、冷球蛋白血症、神经组织浸润等机制也可参与神经损伤的发生发展。由于病变累及周围神经的感觉与运动纤维，患者症状通常呈慢性进行性进展，从早期的远端感觉异常逐渐发展为运动功能障碍，部分患者可因严重神经损伤丧失独立生活能力 ^[6] 。

当前WM相关PN的治疗仍面临诸多挑战。现有传统治疗方案远期获益有限，难以有效阻滞神经病变的进展进程；同时部分治疗手段存在一定毒副风险，临床应用受限。目前国内外多项权威指南与共识，均已将症状性PN列为WM启动系统治疗的明确指征 ^{[7, 8, 9]} 。但在临床实践中，仍缺乏可同时兼顾血液学深度控制与神经症状同步改善的优选方案，如何在实现疾病长效管控的同时保全并提升患者生活质量，已成为WM领域亟待探索的重要临床课题。

循证依据：ASPEN Ⅲ期研究事后分析揭示BTKi对WM相关PN的治疗价值

ASPEN研究共纳入229例初治或复发/难治性（R/R）WM患者，其中队列1（MYD88 L265P突变型）患者201例，按1:1随机分配接受泽布替尼160mg每日两次或一代BTKi 420mg每日一次治疗；队列2（MYD88野生型或突变状态未知）患者28例，接受泽布替尼160mg每日两次治疗。此次发表的事后分析纳入研究中49例基线存在研究者评估的WM相关PN症状的患者（泽布替尼组27例，一代BTKi组22例），系统分析了两种BTKi对PN症状的改善效果及相关影响因素。

核心研究发现

整体疗效确切

超七成患者实现PN症状完全缓解

研究结果显示，接受BTKi治疗后，35例（71.4%）患者获得了PN症状的完全缓解，中位缓解时间为10.1个月（范围1~46.8个月）。该结果在大样本头对头研究中证实， BTKi可有效改善WM患者的PN相关症状，拓展了BTKi在WM临床治疗中的应用价值 。

缓解速度更优

泽布替尼显著缩短症状改善时间

在携带MYD88 L265P突变的队列1患者中， 泽布替尼组的中位PN症状缓解时间为4.6个月 （范围1.1~46.8个月），而一代BTKi组为14.1个月（范围1~44个月）。这一结果表明， 泽布替尼能够更快地改善患者的神经症状，使患者更早摆脱疾病困扰 。

队列2（MYD88野生型）中， 2例达到主要血液学缓解的患者均获得了PN症状缓解，中位缓解时间为28.6个月 （范围13.8~43.3个月）。

疗效关联明确

深度血液学反应与PN缓解显著相关

多因素Logistic回归分析显示， 获得主要血液学缓解（部分缓解及以上）与PN症状缓解存在关联性 （OR=11.21，95%CI 2.06~61.15， P =0.0052）；单因素分析进一步证实了这一关联（OR=10.67，95%CI 2.20~51.81， P =0.0033）。同时， 基线较低的抗MAG抗体水平也与更好的PN预后相关 （OR=0.72，95%CI 0.52~1.00， P =0.0486）。值得注意的是， 6例患者（泽布替尼组3例，一代BTKi组3例）在达到主要血液学缓解前即出现了PN症状缓解 （缓解时间<4个月），提示BTKi可能通过多种机制发挥神经保护作用。

临床获益显著

PN缓解转化为生活质量与躯体功能提升

采用经验证的EORTC QLQ-C30量表评估患者报告结局显示，PN症状缓解的患者，疼痛评分从基线的16.7分降至最终的0分（19/35例患者最终疼痛评分为0），躯体功能评分从80分提升至86.7分，整体健康状况/生活质量评分从66.7分提升至75.0分。PN症状未缓解的患者，疼痛评分从基线的16.7分恶化至50分，躯体功能评分维持在66.7分无明显改善，整体健康状况/生活质量评分仅从50.0分小幅提升至54.2分。这表明 BTKi治疗带来的PN症状缓解能够转化为患者切实的临床获益 ，具有重要的临床意义。

学术共识：研究结论获国际权威综述引用与认可

该研究的重要学术价值得到了国际领域的广泛认可。2025年9月发表于 Future Oncology 的权威综述专门引用了该项ASPEN事后分析结果，明确指出 泽布替尼在WM相关PN的治疗中展现出显著优势，其更快的症状缓解速度能够为患者带来更早的临床获益 ^[10] 。

该综述同时强调，泽布替尼作为新一代高选择性BTKi，不仅在血液学疗效与安全性方面优于一代BTKi，在WM特殊并发症（包括周围神经病变与Bing-Neel综合征[BNS]）的治疗中也表现出独特潜力，为累及神经系统的WM患者提供了更优的治疗选择。

学术探讨：研究设计特点与未来研究展望

针对该项事后分析，意大利神经学与血液学专家团队从专业角度，对研究设计与结果解读提出了进一步探讨的方向^[11] 。专家们指出，该研究作为临床试验的事后分析，PN评估主要依托研究者临床症状判定，尚未统一纳入标准化神经功能量表及神经电生理检测作为规范化评估依据，同时未对PN病因进行系统性分层归类，可为后续前瞻性研究的方案设计提供优化参考。

值得关注的是，专家们亦充分肯定了BTKi在WM治疗中的核心地位，并特别提到 在利妥昔单抗难治性IgM相关性PN患者中，BTKi治疗已显示出令人鼓舞的神经学疗效 。学术界也十分期待，包括专门评估泽布替尼单药治疗抗MAG神经病的MAGNAZ试验（NCT05939037）在内的多项前瞻性研究顺利推进，进一步补充和完善泽布替尼在WM相关PN中的循证证据体系。

结语

ASPEN Ⅲ期研究的这项事后分析，在头对头临床试验中证实了BTKi对WM相关PN的治疗价值，尤其是泽布替尼能够显著加速PN症状缓解，使患者更早实现生活质量与躯体功能的改善。该研究结果为合并PN的WM患者的临床治疗选择提供了重要循证依据，进一步巩固了泽布替尼在WM治疗中的优选地位。

随着前瞻性研究的推进以及更多真实世界数据的积累，BTKi在WM相关PN治疗中的应用将更加规范与精准。未来，基于分子分型的个体化治疗策略结合新型靶向药物的合理应用，将有望帮助更多WM患者实现疾病长期控制与生活质量提升的双重目标。

参考文献

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[3] Treon SP, Branagan A, Hunter Z, et al. Paradoxical increases in serum IgM and viscosity levels following rituximab in Waldenstrom's macroglobulinemia. Ann Oncol. 2004;15(10):1481-1483.

[4] Benjamin M. Heyman, Stephen S. Opat, et al. Peripheral neuropathy in the phase 3 ASPEN study of Bruton tyrosine kinase inhibitors for Waldenström macroglobulinemia. Blood Adv 2025; 9 (4): 722-728.

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[9] Buske C, Castillo JJ, Abeykoon JP, et al. Report of consensus panel 1 from the 11th International Workshop on Waldenstrom's Macroglobulinemia on management of symptomatic, treatment-naïve patients. Semin Hematol. 2023 Mar;60(2):73-79.

[10] Goodall E, Opat S. Zanubrutinib in the treatment of Waldenström Macroglobulinemia. Future Oncol. 2025 Oct;21(24):3151-3158.

[11] Chiara Briani, Bruno Ferrero, Alessandro Salvalaggio, et al. Peripheral neuropathy and BTKis in Waldenström: a response?. Blood Adv 2025; 9 (16): 4319–4320.

排版编辑：wangr

责任编辑：grady