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张力元教授：从骨保护到免疫调节——地舒单抗联合PD-1抑制剂为骨转移治疗提供新思路

07月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

骨转移是晚期恶性肿瘤最常见的并发症之一，其导致的骨相关事件（SRE）严重影响患者生存质量与预后。尽管PD-1/PD-L1抑制剂已改变多种实体瘤的治疗格局，但其在骨转移患者中的疗效仍较为有限。近年来，RANKL/RANK通路在肿瘤免疫微环境中的调控作用逐渐受到关注——该通路不仅参与破骨细胞活化，还可通过诱导树突状细胞上调PD-L1表达、促进免疫抑制性细胞因子分泌等机制介导免疫逃逸，这为RANKL抑制剂（地舒单抗）与PD-1抑制剂的联合应用提供了理论依据。然而，两者联用是否会导致免疫系统过度激活及毒性叠加，尚缺乏充分的临床证据。近期，苏州大学附属第二医院张力元教授团队在Translational Cancer Research发表了一项单中心回顾性研究，对上述问题进行了初步探索。

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研究设计：真实世界回顾性研究，聚焦联合方案临床可行性

该研究纳入2021年6月至2024年2月期间接受地舒单抗联合PD-1抑制剂治疗的骨转移患者，共88例。纳入标准要求患者经病理确诊为恶性肿瘤伴骨转移，联合治疗期间两药使用间隔不超过3周且至少完成2个周期治疗。研究以RECIST 1.1标准评估疗效，以CTCAE 5.0标准评估安全性，并采用Kaplan-Meier法及Cox比例风险回归模型进行生存与预后分析。

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图1. 患者筛选流程

入组患者的中位年龄为61.49岁，主要原发肿瘤为肺癌（26.1%）和乳腺癌（22.7%），88.6%为多发性骨转移，86.4%为溶骨性病变。值得关注的是，仅40.9%的患者将联合方案作为一线治疗，27.3%的患者作为四线及以上治疗方案。

表1. 患者基线数据

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安全性：联合治疗未显著增加毒性，整体耐受性良好

在安全性方面，全队列76.3%的患者发生任何级别治疗相关不良事件（TRAEs），≥3级TRAEs发生率为11.4%，与既往PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗的数据（14.1%-19.8%）相比未见明显升高。常见不良反应包括疲劳、食欲下降及呕吐。

此外，低钙血症发生率为11.4%，其中3级仅2例（2.2%），未因联合免疫治疗而显著增加；研究中未观察到颌骨坏死或骨髓炎病例，肾功能异常均为1–2级。在所有患者中，仅7例（8.0%）因不良事件延迟给药，5例（5.6%）需永久性减量。

表2. 治疗相关不良事件

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安全性结果初步证实，RANKL抑制剂联合PD-1抑制剂在骨转移患者中不良事件可管理，未出现预期的毒性叠加。

联合方案展现初步抗肿瘤活性，用药顺序或影响生存获益

疗效数据显示，全队列客观缓解率（ORR）为17.0%，疾病控制率（DCR）为53.4%，中位无进展生存期（PFS）为5.90个月，中位总生存期（OS）为16.10个月。

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图2. 患者生存情况

亚组分析中，肺癌患者ORR为21.7%、DCR为43.5%，中位PFS达6.30个月；乳腺癌患者ORR为20.0%、DCR为60.0%。尤其值得注意的是，乳腺癌亚组的ORR优于KEYNOTE-086研究中PD-1单药二线治疗的历史数据（5.3%），提示联合方案在部分传统意义上的"免疫冷肿瘤"中亦可能产生协同效应；前列腺癌亚组（7例）的ORR为28.6%。

表3. 不同特征患者的治疗效果

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此外，研究结果显示，PD-1抑制剂先于地舒单抗给药的患者，其OS显著优于相反顺序（P=0.04）。

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图3. 不同治疗顺序患者的生存情况

总结

骨靶向药物地舒单抗联合PD-1抑制剂在恶性肿瘤骨转移患者中展现出可控的安全性特征及初步协同抗肿瘤活性，该联合策略不仅拓展了地舒单抗在骨转移治疗中的价值定位——从单纯的骨保护剂向肿瘤免疫微环境调节剂延伸，也为PD-1抑制剂在骨转移人群中的应用提供了优化方向。随着对骨免疫微环境调控机制认识的不断深入，骨靶向药物与免疫治疗的联合有望成为骨转移系统性治疗的重要方向。未来研究需进一步在前瞻性随机对照试验中验证该联合方案的疗效，并深入探索最佳给药顺序、获益人群筛选及不同瘤种中的差异化疗效，为骨转移患者确立更优的系统性治疗选择。

专家点评

骨转移的系统性治疗长期面临选择有限的困境。该研究从真实世界临床实践出发，系统评估了RANKL抑制剂与PD-1抑制剂联合应用在骨转移患者中的风险获益特征，证实联合方案未显著增加毒性负担，且在乳腺癌等传统免疫治疗获益有限的瘤种中观察到缓解信号，具有重要的临床参考价值。值得关注的是，该研究关于给药顺序的初步发现提示，PD-1抑制剂先于RANKL抑制剂使用可能与更优的生存获益相关，从作用机制来看，PD-1阻断后，活化T细胞可上调RANKL表达形成负反馈免疫抑制环路，此时给予RANKL抑制剂或许能够精准阻断该代偿机制，从而维持持续的抗肿瘤免疫应答。

基于此研究发现，研究团队目前正在开展一项关于PRaG 2.0治疗的前瞻性临床研究（NCT05435768），该疗法结合放疗、PD-1抑制剂、序贯使用GM-CSF和IL-2联合治疗，并辅以RANKL抑制剂（PRaG2.0X），用于治疗难治性多发骨转移实体瘤患者。该研究旨在通过I期临床试验确立PRaG治疗模式联合RANKL抑制剂的安全性及最佳治疗顺序与方案。未来也将开展更多II期临床研究，以验证PRaG治疗联合RANKL抑制剂的有效性。期待该策略能够从真实世界的假设生成走向循证医学的证据积累，最终为骨转移患者确立更优的系统性治疗选择。

张力元

主任医师，教授，博导

苏州大学附属第二医院（核工业总医院）副院长
苏州医学院学术委员会委员
苏州市政协医药卫生组副组长
中国核学会近距离治疗与智慧放疗分会副理事长
中国肿瘤放射治疗联盟放射免疫工作委员会副主任委员
中国研究型医院学会2023、2024年度“研究型人才”
江苏省研究型医院学会肿瘤放疗分会候任主任委员
江苏省免疫学会放射与免疫专委会首任主任委员
江苏省医学重点人才
江苏省“333”人才（第二层次）
主持5项国自然基金项目

参考文献

Zhou W, Kong Y, Li S, et al. Efficacy and safety of combined RANKL and PD-1 inhibitors in bone metastases: a retrospective study. Transl Cancer Res. 2026 Jun 30;15(6):487.

责任编辑：肿瘤资讯-Cynthia
排版编辑：肿瘤资讯-LBJ

07月29日

陈州华

湘潭市第二人民医院 | 肿瘤科

地舒单抗联合治疗新思路