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宋天强教授：精准预判靶免疗效与探索“去辅助化”模式，替雷利珠联合方案开启肝癌围术期治疗新篇章

08月06日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

中国是肝癌高发国家，绝大部分患者初诊时已属中晚期，具备直接手术机会的比例不足30%。更为严峻的是，即便对于早期肝癌患者，接受根治性切除术后1年的复发率仍高达40%。术后高复发与转移始终是制约肝癌患者长期生存远期疗效的关键瓶颈问题。过去，全球范围内多项旨在通过术后辅助治疗降低复发率的Ⅲ期临床试验多以阴性结果收场。这一临床现状提示，传统的以术后辅助为主的围手术期干预策略亟需调整。

靶免联合治疗的兴起，为肝癌围手术期治疗带来了全新希望。近期，天津医科大学肿瘤医院宋天强教授研究团队一项成功发表于国际权威期刊Nature Communications的Ⅱ期临床研究，创新性地采用“替雷利珠单抗联合仑伐替尼”的新辅助方案，不仅在肝癌高复发风险人群中取得了较高的主要病理缓解（MPR）率，更首次引入机器学习网络构建无创预后模型，实现了术前对“治疗不敏感”人群的精准排查。本期邀请该研究的主要研究者、天津医科大学肿瘤医院宋天强教授，针对肝癌新辅助靶免治疗的机制优势、高风险人群的精准界定、机器学习模型的实操价值以及未来围术期治疗模式的规划进行深入探讨，共话肝癌患者的长生存之路。

点击观看宋天强教授访谈视频

本期特邀专家——宋天强教授

宋天强教授

天津医科大学肿瘤医院

肝癌防治研究中心执行主任
肝胆肿瘤科科主任教授主任医师博导
国际肝胆胰协会（IHPBA）Research Committee 委员
中华医学会肿瘤学分会常委
中国抗癌协会胆道肿瘤专委会副主任委员
中国抗癌协会肝癌专业委员会常委
中国医疗保健国际交流促进会肝胆肿瘤专委会副主任委员
中国研究型医院消化外科专业委员会副主任委员
欧美同学会医师分会肝胆专业委员会副主任委员
国际肝胆胰协会中国分会胆道专委会常委
国际肝胆胰协会中国分会MDT专委会常委
中国医师协会外科分会肿瘤外科分会常委
国家癌症中心肝癌质控委员会委员
天津市抗癌协会肝胆肿瘤专委会主任委员
天津市普外质控中心副主任委员

Q1：肝癌术后高复发率一直是临床痛点，传统辅助治疗屡遭挫折。请问在设计本研究时，您选择“替雷利珠单抗联合仑伐替尼”进行新辅助治疗的初衷是什么？相比传统的术后辅助，新辅助治疗在机制上有哪些独特优势？

宋天强教授：面对肝癌术后辅助治疗接连失败的困境，我们必须思考调整整体的治疗策略。免疫治疗是当前肝癌系统治疗的基石，从免疫学机制来看，如果我们在肿瘤尚未切除前（术前）应用以免疫为基础的联合治疗，体内存在充足的肿瘤抗原，能够有效诱导更多、更强效的免疫细胞进行肿瘤杀伤。相反，若在术后肿瘤负荷极小、仅存微转移灶时进行免疫治疗，对免疫系统的刺激作用将大大降低。因此，理论上“新辅助优于辅助”，这也是我们从单纯辅助转向新辅助探索的核心初衷。

在方案选择上，现有证据已充分表明“靶免联合”优于单药。面对大分子单抗和小分子TKI两类靶向药物，我们选择了小分子TKI（仑伐替尼）。主要原因在于，新辅助治疗后需面临手术衔接，大分子抗血管生成药物需要停药至少6周才能确保手术安全，这期间极易发生肿瘤进展或转移；而小分子靶向药停药仅需2周即可顺利进行手术，大大降低了等待期的风险。

需要澄清LEAP-002与LEAP-012两项研究。LEAP-002是仑伐替尼联合帕博利珠单抗对比仑伐替尼单药一线治疗晚期肝癌的III期研究，因双主要终点（OS与PFS）设计分摊α值，且对照组仑伐替尼单药组OS远超历史数据（19.0个月），靶免联合组未达预设统计学边界，最终为阴性结果。同样，LEAP-012研究以PFS和OS为双主要终点，旨在探讨TAC联合帕博利珠单抗与仑伐替尼对比TACE治疗不可手术中期肝癌的疗效安全性。尽管联合组PFS显著改善，但OS未达统计学显著性差异。因此，两项研究的阴性本质是“统计学设计”的遗憾，而非临床疗效失败。免疫联合靶向药物（如PD-1抑制剂联合仑伐替尼）在强效缩瘤、改善PFS及手术转化机会等方面的疗效，已在既往研究和真实世界实践中得到充分验证，仍是我们信赖的基石方案。

选择替雷利珠单抗，一方面是因为其作为PD-1抑制剂具有独特的结构设计，能激发更强效的抗肿瘤免疫反应；另一方面，其药物可及性高、经济负担小，更符合中国广泛肝癌患者的临床实际需求。因此，“替雷利珠单抗联合仑伐替尼”成为我们在效用、安全性和经济性多维权衡下的最优解。

Q2：临床上精准界定“高复发风险”人群是开展新辅助治疗的前提。本研究是如何制定高风险标准的？该靶免联合方案在临床实践中取得了哪些令人瞩目的病理学和手术转化成果？

宋天强教授：针对“高复发风险”的界定，我们不仅参考了CNLC指南推荐的优选手术人群（1B期和2A期），更在此基础上进行了严格的“风险升级”筛选。我们排除了复发风险相对较低的1A期（单发≤5cm）患者。研究最终纳入的“高复发风险”人群主要集中在：第一，肿瘤单发但最大径＞6.5cm（进一步严于常规的5cm界限）；第二，多发肿瘤（2B期，但控制在4-5个以内，排除绝对不可切除者）；第三，合并门静脉分支癌栓（3A期，排除主干癌栓）。在治疗路径上，我们设计了“术前4周期免靶治疗→影像评估后1个月内手术→术后4周启动辅助治疗（维持至术后1年）”的全程闭环。

研究结果非常令人振奋。入组的27例患者中，有20例最终接受了手术。在这20例手术患者中，高达60%的患者达到了主要病理缓解（MPR），即肿瘤出现大部分坏死甚至完全坏死，其中更有4例（20%）实现了病理学完全缓解（pCR）。这一数据证明了术前短短4周期的免靶治疗，对肉眼可见肿瘤的杀伤力极为强悍，更推断其对体内微小转移灶的清除效果同样卓越。此外，未手术的7例患者中，有4例是在影像学达到完全缓解（cCR）后，患者经充分沟通选择主动放弃手术而转为药物维持。仅有1例因不良反应延迟手术，所以整体来看，该方案的手术转化率高且安全性良好。

Q3：新辅助治疗最让临床医生顾虑的是“肿瘤进展导致丧失手术时机”。本研究创新性构建了基于TabPFN网络的无创预后模型，该模型在术前精准识别“治疗不敏感”人群方面具有怎样的实操价值？

宋天强教授：开展新辅助治疗时，医患双方最大的顾虑就是：万一患者对靶免方案不敏感，在用药等待期肿瘤发生进展，反而错失了原本可行的切除机会。为了解决这一核心痛点，我们首次在小样本临床试验中引入了适用于小样本量算法的机器学习模型（TabPFN网络）。

我们构建模型的初衷非常明确：不追求复杂组学指标，而是立足于临床最常规的检验项目。我们将术前常规的肝肾功能、血常规、肿瘤标志物等100多项指标输入模型进行严苛筛选，最终锁定了6个常规指标：C反应蛋白、γ球蛋白、乳酸脱氢酶同工酶、γ-谷氨酰转移酶、尿酸以及总胆红素。这6个指标在临床上极易获取。通过这6项常规指标构建的模型，识别靶免治疗“无效人群”的特异率高达100%。这意味着，在临床实操中，医生仅需通过患者入院后的常规抽血化验，套用该小样本可靠模型，就能在术前精准排查出哪些患者会对靶免治疗“不敏感”。对于这部分患者，我们可以果断放弃新辅助，直接安排手术，从而从根本上避免了无效用药导致的手术延误，真正实现了个体化、有针对性的精准新辅助干预。

Q4：本项Ⅱ期研究的初步成功为优化肝癌围术期治疗指明了方向。针对研究中意外发现的积极信号，您对于未来开展Ⅲ期随机对照试验（RCT）以及推动肝癌围术期“去辅助”模式有怎样的战略规划？

宋天强教授：本研究虽然取得了优异的结果，但作为单中心、小样本的Ⅱ期探索，要将其推向临床常规甚至改写指南，必须经过多中心大样本的Ⅲ期RCT验证。

值得一提的是，这项始于2021年的研究给了我们一个意外的惊喜启示。由于疫情封控等客观原因，20例手术患者中，仅有9例按原计划完成了术前加术后长达1年的全程干预，而另外11例患者仅接受了术前新辅助，术后并未进行辅助治疗。但在后续随访中我们意外发现：接受与未接受术后辅助治疗的两组患者，在无病生存期（DFS）和无复发生存上竟然没有显著差异。这一现象提示：如果术前以靶免为基础的新辅助治疗足够有效，其诱导的抗肿瘤免疫应答将具有极长的“拖尾效应”，足以维持至术后发挥长效免疫监视作用，此时术后辅助治疗可能是不必要的。

因此，这为我们下一步的Ⅲ期临床研究设计奠定了基调：我们将开展多中心Ⅲ期RCT，对比“直接手术组”与“替雷利珠单抗+仑伐替尼新辅助+手术组”。更重要的是，无论哪一组，术后都将仅予以观察，不再进行辅助用药。我们希望通过这种“去辅助化”的前沿设计，证实精准高效的新辅助治疗足以独立降低高危肝癌患者的术后复发率。同时，我们也将通过多中心数据进一步验证并优化我们的机器学习预测模型，期待在未来不同人种、不同方案中更广泛地服务于肝癌精准诊疗实践。

责任编辑：肿瘤资讯-古木
排版编辑：肿瘤资讯-Adele

08月07日

马建增

阳光融和医院 | 肿瘤内科

好好学习，天天向上

08月07日

闫风华

馆陶县人民医院 | 肿瘤科

谢谢老师的分享，受益了

08月07日

苗军程

金乡县人民医院 | 肿瘤内科

术后高复发与转移始终是制约肝癌患者长期生存远期疗效的关键瓶颈问题。