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肖浩文教授：诱导减程达深缓，分型施治拓新程——泽布替尼联合方案革新MCL一线“减化疗”治疗策略

07月23日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

套细胞淋巴瘤（MCL）是一类成熟B细胞非霍奇金淋巴瘤，兼具侵袭性淋巴瘤的快速进展倾向与惰性淋巴瘤难以治愈的双重属性，临床预后异质性显著。长期以来，以大剂量阿糖胞苷为基础的免疫化疗，联合自体造血干细胞移植（ASCT）及维持治疗，是适合强化治疗患者的一线标准。然而，此类方案通常伴随骨髓抑制与继发肿瘤风险，老年及体能欠佳患者的耐受性尤为受限。如何在保障疗效的前提下减少化疗暴露、降低累积毒性，是MCL一线诊疗领域亟待解决的核心命题。

近年来，布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）的问世为MCL治疗格局带来了深刻变革，BTKi联合利妥昔单抗诱导、序贯短程免疫化疗的“减化疗”策略，成为兼顾疗效与安全性的重要探索方向。近期，一项发表于Nature Communications的Ⅱ期CHESS研究，前瞻性评估了新一代BTKi泽布替尼联合利妥昔单抗诱导、序贯缩短疗程免疫化疗作为初治MCL一线治疗的疗效与安全性^[1]。【肿瘤资讯】特邀浙江大学医学院附属邵逸夫医院肖浩文教授，结合MCL诊疗临床实践，对该研究进行深度解读与专业点评，剖析其对一线治疗决策的临床价值与实践启示。

研究设计：以“减化疗”为核心理念，构建诱导-巩固-维持三段式治疗模式

CHESS研究是一项研究者发起、单臂、开放标签的Ⅱ期临床试验，共纳入42例既往未接受系统治疗、经组织学确诊的Ann Arbor Ⅱ-Ⅳ期MCL患者。治疗分为三个阶段：诱导阶段（Part A）予泽布替尼（160mg，每日两次口服）联合利妥昔单抗，以28天为一周期，直至完全缓解（CR）、疾病进展或不可耐受毒性，最多12个周期；达到CR或出现疾病进展的患者进入巩固阶段（Part B），接受4个周期R-DHAOx方案（利妥昔单抗、地塞米松、阿糖胞苷、奥沙利铂）；Part B结束时达CR者进入维持阶段，接受为期1年的泽布替尼维持治疗。研究主要终点为Part A结束时的CR率（图1）。

图1. 研究流程图

值得关注的是，该研究以奥沙利铂替代传统含铂方案中的顺铂或卡铂，兼顾了疗效、更低的肾毒性与给药便利性，并将化疗周期由常规的6-8个缩短至4个，借助BTKi为基础的诱导与维持策略降低化疗累积暴露，同时避免了对ASCT的常规依赖，充分体现了“以靶向治疗减化疗强度”的设计理念。入组人群整体具有较高的疾病负荷——中位年龄57岁，83%的患者为Ⅳ期，69%的患者Ki-67≥30%，另有12%的患者为母细胞样/多形性形态，8%的患者携带TP53突变。

核心疗效：诱导即达高比例完全缓解，短程巩固实现深度而持久的获益

疗效数据令人鼓舞。Part A结束时，37例（88%，95%CI 74-96）患者达到CR，达到研究主要终点；最佳客观缓解率（ORR）高达98%，中位达CR时间仅为4个月，微小残留病（MRD）阴性的CR率达74%。经4个周期R-DHAOx巩固后，Part B结束时CR率为92%（36/39），意向治疗人群的总体CR率为86%。

生存方面，中位随访23个月时，中位无进展生存期（PFS）与总生存期（OS）均未达到，2年PFS率与OS率分别为85%与90%（图2），中位缓解持续时间为17个月。全部5例疾病进展事件及3例死亡均发生于Part A未达CR的患者，而Part A达CR的37例患者中无一例疾病进展，提示早期深度缓解对长期预后具有重要预测价值。

图2. 入组患者的生存情况

安全特征：诱导期耐受优异，骨髓抑制集中于化疗阶段且总体可控

安全性方面，各阶段毒性谱清晰且符合各类药物已知特征。诱导阶段整体耐受性优异，3-4级不良事件仅见中性粒细胞减少（7%）与淋巴细胞减少（7%），无患者需要下调泽布替尼剂量，亦无治疗相关死亡；出血事件均为1-2级轻度事件。

巩固化疗阶段则以血液学毒性为主，3-4级血小板减少、白细胞减少及中性粒细胞减少发生率分别为77%、59%与49%，82%的患者因毒性需下调化疗药物剂量，但通过血小板生成素受体激动剂、重组人粒细胞集落刺激因子等支持治疗及剂量调整，多数患者可完成治疗。

维持阶段泽布替尼耐受性良好，未出现新的安全信号，无患者因不良事件终止治疗。

分子分型：三种转录组亚型对应差异化应答，为精准“去化疗”提供探索线索

作为探索性分析，研究基于37例基线肿瘤组织的转录组测序，通过无监督层次聚类识别出三种分子亚型（M1-M3），并揭示其与治疗应答及生存结局的密切关联。M1亚型（n=4）以细胞周期通路与MYC靶基因激活为特征，4例患者在Part A均未达CR，且均于9个月内进展、24个月内死亡，预后较差；M2亚型（n=26）以T细胞活化相关通路富集为特征，全部患者均获得早期CR，且基线MRD阳性者在Part A结束时全部转阴；M3亚型（n=7）呈现炎症通路上调、间质细胞与免疫抑制细胞浸润增多的复杂肿瘤微环境特征，患者虽最终均达CR，但所需治疗周期更长（图3）。

图3. 按三个亚型分层的疗效、生存、MRD情况

这一分型结果提示，肿瘤生物学特征深刻影响治疗应答，尤其是M2亚型实现的全员MRD阴性CR，为该类患者未来探索无化疗治疗策略提供了重要依据。

专家点评

肖浩文教授

主任医师，研究员，博士生导师

浙江大学医学院附属邵逸夫医院血液内科二/细胞治疗中心，主任
浙江大学“百人计划(临床医学）"入选者
浙江省级人才(医疗卫生)培养计划领军人才
浙江省“151人才工程”第二层次培养人才
中国免疫学会血液免疫分会委员
浙江省医学会血液学分会委员
亚太血液与骨髓移植组织官方期刊《Blood Cell Therapy》编委
主持国家自然科学基金项目5项.
以第一作者/通讯作者（含共同）在《Blood》，《Science Advances》，《Nature Communications》，《Haematologica》，《Bone Marrow Transplant》和等杂志共发表SCI论文38篇。
研究结果以第一作者在美国血液学年会、美国血液与骨髓移植年会、欧洲血液与骨髓移植年会等国际会议口头报告交流20次。
获2015年国家科学技术进步奖二等奖（排名第5）、2013年教育部高等学校科学技术进步奖一等奖（排名第3）

CHESS研究以严谨的临床设计，系统验证了泽布替尼联合利妥昔单抗诱导、序贯缩短疗程R-DHAOx免疫化疗及泽布替尼维持这一“减化疗”策略在初治MCL中的疗效与安全性，并结合分子分型探索了应答异质性的生物学基础，为MCL一线治疗的优化提供了颇具价值的循证参考。

首先，减少化疗暴露是MCL一线治疗值得深入探索的方向。传统含大剂量阿糖胞苷方案疗效确切，但显著的骨髓抑制、继发肿瘤风险及对ASCT的依赖，长期困扰着临床实践，对老年及合并症患者尤为不利。该研究以泽布替尼为基础的强效诱导，将化疗周期缩短至4个，在保持88%高CR率与74% MRD阴性CR率的同时，把最主要的血液学毒性集中并限制在短暂的化疗阶段，诱导与维持阶段则耐受良好，实现了疗效与安全性的合理平衡。这一模式契合MCL长期慢病管理的临床需求，有望在保障深度缓解的前提下改善患者的治疗体验与长期生活质量。

其次，新一代BTKi的价值在该研究中得到进一步证实。泽布替尼凭借更高的靶点选择性，以更短诱导周期取得相当疗效，且诱导阶段无一例需要减量，房颤、出血等特殊不良事件发生率低，这对需要长期用药、常合并心血管基础疾病的MCL人群具有重要临床意义。

再者，分子分型的探索为个体化治疗指明了方向。M2亚型患者全员获得早期MRD阴性CR，提示这部分免疫微环境活跃的患者或可从无化疗策略中获益；而M1亚型患者对现有方案应答较差、预后凶险，恰恰是最需要突破的难点人群，未来应积极探索联合BCL2抑制剂、双特异性抗体或CAR-T细胞治疗等更强效的策略。这一发现契合“以分子生物学特征指导治疗决策”的精准医学理念，也为后续临床研究的人群富集与分层设计提供了思路。

总体而言，CHESS研究为MCL一线“减化疗”治疗提供了兼具疗效、安全性与可行性的务实方案，也进一步丰富了泽布替尼在MCL领域的循证证据。临床实践中，我们应以患者为中心，结合体能状态、合并症与分子生物学特征进行综合评估，制定个体化治疗策略，在保障治疗安全的前提下追求深度而持久的缓解。期待未来更大规模的随机对照研究验证这一策略，最终推动MCL一线治疗迈向“减负、精准、长效”，实现患者生存时间与生活质量的双重获益。

参考文献

[1] Zhang Y, Nie M, Cao Y, et al. Zanubrutinib-rituximab followed by shortened chemoimmunotherapy as frontline treatment for mantle cell lymphoma (CHESS): a phase II trial. Nat Commun. 2026;17:4535.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-zyn

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