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深度解析三个PD1通路抗体对NSCLC的作用

2015年05月20日

目前上市的PD1通路抗体只有两个，MERK的Keytruda和BMS的Opdivo，这两个抗体都有针对非小细胞肺癌的临床试验；另外，罗氏的PDL1抗体MPDL3280A也有针对NSCLC的临床试验，最近的ASCO也披露了这个临床的最新数据。

Opdivo-17%的ORR，PDL1检测阳性和阴性的患者差异不大

2012年6月28号《新英格兰医学杂志》年发表的Opdivo针对各种癌症（非小，黑色素瘤，RCC）的临床试验结果，测试了三种Opdivo的治疗浓度：1mg/kg，3mg/kg和10mg/kg，包括129名非小细胞肺癌的患者（之前都接受过多次各种治疗），ORR是17%（统计所有三种浓度）；

2014年11月的数据显示，中位生存期OS是9.9月（3mg/kg患者是14.3月）；PDL1表达对患者的响应没差异：总生存期OS 阳性VS 阴性=7.8 VS 10.5个月；无进展生存期PFS 阳性VS阴性=3.6 VS 1.8个月。（http://www.redjournal.org/article/S0360-3016(14)03891-7/fulltext）

2015年4月20号JCO发表29名NSCLC患者的最新数据：使用3mg/kg的剂量时，1年/2年/3年总生存率是56%/42%/27%；在22位有OR的患者中，中位持续缓解时间是17个月（estimated median response duration）；鳞癌和肺鳞癌的效果差不多；18个有响应的患者因为非病情进展的原因退组，其中9位患者的药物持续时间是9个月；14%的患者发生3到4级的副作用，3位因为肺炎去世。

这里需要注意的是：这次临床试验中PDL1检测的样本都是患者的旧样本，不是做PDL1治疗之前取的新鲜的肿瘤样本。

Keytruda-ORR 19.4%，PDL1高表达可以达到45%

2015年4月19日《新英格兰医学杂志》发表了MERK的Keytruda对NSCLC的临床结果，招募了495名患者，使用2mg/kg和10mg/kg两个剂量。总缓解率19.4%，中位缓解时间是12.5月，无进展生存期（PFS）3.7个月，中位生存期12个月。

这次临床试验的患者也检测了肿瘤样本PDL1表达，要求患者使用新的肿瘤标本，应该就在治疗前取样然后利用自己的PDL1抗体检测表达。把患者分成三组：高表达组-肿瘤细胞50%以上表达PDL1；中表达组-1%到49%的肿瘤细胞表达PDL1；不表达组-低于1%的肿瘤细胞表达PDL1。在PDL1高表达组，ORR是45.2%，中位无进展生存期（PFS）是6.3个月，总的生存率还没有披露。

MPDL3280A-ORR 15%，PDL1高表达到38%

2014年11月20号《Nature》第一次发布了这个数据，最近ASCO又更新了针对NSCLC的数据。共287名患者，随机分组，对照组是多烯紫杉醇。患者会检测肿瘤细胞（TC）和肿瘤中的免疫细胞（IC）的PDL1表达，然后按照PDL1表达量多少评分，从高到底3-2-1分，0是不表达PDL1。跟多烯紫杉醇相比，PDL1高表达的患者（IC3或HC3）的患者ORR和PFS都比对照组好很多，38% VS 13%，9.7月 VS 3.9月；中高表达的患者（TC2/3或者IC2/3），ORR 22% VS 15%，PFS 4月VS 2.8月，OS 13月VS 7.4月，还是有比较好的效果；所有PDL 1阳性患者（TC1/2/3或IC1/2/3）跟对照比，ORR和PFS几乎没差别；比较PDL1阳性和PDL1阴性的患者，可以明显看出阳性的患者还是有更大可能受益， ORR 18% VS 8%, PFS 3.3月 VS 1.9月。悲观的数据是，所有接受PDL1抗体的患者跟所有接受多烯紫杉醇的患者相比，OS差别太小，11.4月VS 9.5月；PFS，2.8月 VS 3.4月；ORR都是15%。可以看出，PDL1高表达的患者接受MPDL3280A治疗明显比多烯紫杉醇效果好，不得不提的是TC3或IC3的患者PFS可以达到惊人的9.7个月，期待OS的结果对于PDL1低表达的患者，用MPDL3280A让患者受益有限。（http://abstracts.asco.org/156/AbstView_156_150315.html）

2015 ASCOMPDL3280A针对NSCLC数据

下面我们来比较一下这三个抗体的效果，O（opdivo），K（Keytruda），M（MPDL3280A）

所有患者比较（不管PDL1表达情况如何）

PDL1高表达患者比较

注意：以上的比较仅仅是基于数据，因为不同的临床试验招募对象不太一样。

PDL1高表达依然是PD1通路抗体最好的预测指标。Opdivo的临床试验中，PDL1表达和ORR以及PFS没有明显的关系，可能的原因是PDL1检测的样本是患者以前的；有人提出，不同的肿瘤治疗可能会影响PDL1的表达，所以，以前的样本对于患者现在肿瘤的PDL1的参考意义可能不大。结合Keytruda和MPDL3280A中，PDL1表达量和效果的关系，建议患者做PDL1检测最好用最新的样本。但是，目前国内的现状是大部分患者都在盲试，大家也想做PDL1检测，好像结果都是阴性的（我们了解过几位国内检测PDL1的患者，没有一个阳性的；只有一位患者阳性，在国外做的MPDL3280A的临床，效果很好）。国外临床进行PDL1检测的抗体大都是他们自己在用，没有商业化的产品和服务。如果谁知道国外检测的渠道欢迎联系我们，尽可能让患者少走弯路。

关于PDL1检测的问题请参考《PD1抗体使用民间版2》

http://www.shengwu315.com/index.php/article/show/id/335.html

有吸烟史的患者ORR是没有吸烟史患者的两倍。O和K的临床试验中，给出了吸烟患者和不吸烟患者对O和K的ORR，两个实验都支持：吸烟的NSCLC患者比不吸烟的更大概率受益。具体参考：

http://weibo.com/p/1001603839237458893593?from=page_100606_profile&wvr=6&mod=wenzhangmod

PD1抗体可能比PDL1抗体更容易导致肺炎。Opdivo临床有3%的患者发生三级以上肺炎副作用；Keytruda临床有3.6%发生肺炎，三到五级的大概有1.8%；MPDL3280A临床没有发生严重的肺炎副作用。具体参考：《PD1抗体使用的副作用处理-肺炎》