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王理伟教授团队研究荣登Nature Medicine！KRAS G12D抑制剂联合化疗为晚期胰腺癌患者带来新希望

07月09日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

胰腺导管腺癌（PDAC）预后极差，尤其当肿瘤携带KRAS G12D突变时，治疗尤为棘手。该突变是PDAC中主要的驱动基因变异，长期以来缺乏有效的靶向治疗手段。近日，上海交通大学医学院附属仁济医院王理伟、崔玖洁教授团队，在国际权威期刊《自然·医学》（Nature Medicine；IF：52.5）上发表了一项题为“KRAS-G12D inhibitor HRS-4642 plus chemotherapy in advanced KRASG12D-mutant pancreatic cancer: a phase 1b/2 trial”的重磅研究成果。

该研究评估了新型KRAS G12D抑制剂HRS-4642联合白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨（AG方案）在晚期KRAS G12D突变PDAC患者中的疗效与安全性。研究结果显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性和可控的安全性，为该类患者提供了极具前景的治疗策略。该研究的初步结果于2025年ESMO年会以口头报告的形式公布。

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研究背景

胰腺导管腺癌是一种高度侵袭性的恶性肿瘤，因其发病隐匿，多数患者确诊时已处于晚期或转移性阶段，失去了根治性手术的机会。白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨（AG方案）是晚期PDAC的标准一线治疗方案之一，但其带来的生存获益仍相对有限，且几乎全部患者最终会产生获得性耐药。

KRAS G12D是PDAC中最常见的KRAS突变类型，存在于约50%的病例中。尽管KRAS突变在肿瘤发生中作用明确，但其蛋白表面光滑，缺乏传统的药物结合口袋，且与天然激活物的亲和力极高，长期以来被认为“不可成药”。虽然针对KRAS-G12C突变体的共价抑制剂已取得成功，但该策略不适用于KRAS-G12D。因此，KRAS-G12D抑制剂存在巨大的未被满足的临床需求。HRS-4642是一种新型、高亲和力、选择性、长效的非共价KRAS-G12D抑制剂。其独特的脂质体纳米颗粒静脉制剂旨在增强肿瘤蓄积并延长靶点抑制时间，为克服传统口服抑制剂的局限性提供了新思路。

研究方法

本研究是一项多中心、单臂、开放标签的I b/II期临床试验。研究纳入年龄18~75岁、经组织学确诊的KRAS G12D突变、不可切除局部晚期或转移性PDAC患者，且ECOG体能状态评分为0或1，具有至少一个可测量病灶。

在本研究的Ib期剂量递增部分，预先规定了HRS-4642两个初始剂量联合AG方案（白蛋白结合型紫杉醇125 mg/m²和吉西他滨1000 mg/m²，均在第1天和第8天静脉给药，21天为一个周期）。剂量递增遵循贝叶斯最优区间设计。HRS-4642的给药方案为每3周第1天500 mg和第8天1200 mg。Ib期部分的主要终点为HRS-4642联合AG方案的安全性和剂量限制性毒性（DLTs）。II期部分的主要终点为研究者根据RECIST（v1.1）评估的客观缓解率（ORR）。

研究结果

截至2025年12月5日，研究共筛选68例PDAC患者，最终31例患者（含1例经治和30例初治）入组并接受治疗，中位随访时间为12.3个月（95% CI 12.2个月~13.0个月）。

在Ib期剂量递增部分，起始剂量水平（第1天500 mg，第8天1200 mg）未观察到剂量限制性毒性。安全监测委员会基于安全性、耐受性和药代动力学数据，确定该起始剂量为RP2D。

在II期30例初治患者中，研究达到主要终点。确认的ORR为63.3%（95% CI 43.9%~80.1%），疾病控制率（DCR）为93.3%（95% CI 77.9%~99.2%）。在29例有靶病灶评估的患者中，28例（96.6%）观察到肿瘤缩小。中位缓解持续时间（DoR）为11.9个月（95% CI 9.7个月~未达到），9个月DoR率为83.0%（95% CI 55.9%~94.2%）。

表1 疗效数据

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11例患者（36.7%）发生无进展生存期（PFS）事件。中位PFS为13.1个月（95% CI 12.0个月~未达到），6个月和12个月PFS率分别为89.4%和68.7%。6个月和12个月总生存（OS）率分别为93.3%和83.3%。

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图1 a）肿瘤疗效瀑布图；b）肿瘤缓解泳道图

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图2 a）DOR、b）PFS、c）OS的 Kaplan曲线图

安全性方面，所有患者均发生治疗相关不良事件（TRAEs），≥3级TRAEs发生率为90.3%，最常见的是中性粒细胞计数减少（74.2%）、白细胞计数减少（51.6%）、贫血（19.4%）和血小板计数减少（16.1%），这些与AG化疗的已知血液学毒性一致。无TRAEs导致治疗中断或死亡。

探索性生物标志物分析显示，在20例基线循环肿瘤DNA（ctDNA）KRAS G12D阳性的患者中，1例在第3周前终止治疗（n=19），另1例在第9周前终止治疗（n=18）。ctDNA KRAS G12D 突变等位基因频率（VAF）的变化见图3。HRS-4642联合AG方案在第4周期第1天（C4D1）达到了88.9%的完全清除率。

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图3. 突变等位基因频率变化

研究结论

本研究表明，HRS-4642联合AG方案在晚期KRAS G12D突变PDAC患者中展现出极具前景的抗肿瘤活性和可控的安全性。该联合疗法的疗效信号（尤其是在初治患者中达到63.3%的ORR）优于历史对照的AG方案，且脂质体静脉制剂的耐受性特征与口服KRAS G12D抑制剂不同，以可控的血液学毒性为主，未观察到新的靶点介导毒性。这些强有力的数据支持该联合方案的进一步临床开发，并验证了直接靶向KRAS G12D突变的治疗潜力。后续的III期确证性研究（NCT07232875）已启动，以进一步验证该方案的有效性。

参考文献

Cui J, Jiang K, Li W, et al. KRAS-G12D inhibitor HRS-4642 plus chemotherapy in advanced KRASG12D-mutant pancreatic cancer: a phase 1b/2 trial. Nat Med. Published online July 9, 2026. doi:10.1038/s41591-026-04538-9

责任编辑：肿瘤资讯-QTT
排版编辑：肿瘤资讯-QTT