2026 EHA｜从基因图谱到治疗路径：聚焦Ph阳性ALL精准管理新方向

Ilaria Iacobucci教授以BCR::ABL1研究历程开场：从费城染色体的发现，到BCR::ABL1融合基因的确认，再到伊马替尼（imatinib）获批，Ph+ ALL的诊疗逻辑经历了从细胞遗传学识别到分子靶向治疗的关键转变。TKI的出现显著改变了Ph+ ALL的治疗格局，也使“如何更精准地识别不同患者的生物学风险”成为后续研究的核心问题。

图1　Ilaria Iacobucci教授回顾BCR::ABL1研究历程与Ph+ ALL治疗迭代

报告进一步指出，Ph+ ALL的异质性并不止于BCR::ABL1本身。以IKZF1等关键基因改变为代表的协同异常，可影响患者预后和治疗反应；而单细胞RNA测序等技术则使研究者能够从白血病细胞所处发育阶段理解疾病差异。相关数据提示，不同BCR::ABL1阳性白血病细胞可呈现从早期/多潜能状态到更成熟B细胞分化状态的连续谱，基因表达图谱也与髓系潜能、淋巴系承诺和B细胞分化相关信号存在联系。

图2　单细胞层面的发育状态分析为Ph+ ALL异质性理解提供新视角

这一认识对临床的意义在于，Ph+ ALL并非只需确认BCR::ABL1阳性即可完成风险判断。未来，基因组学与单细胞层面的信息有望帮助识别不同生物学亚型，并为治疗强度、MRD监测方式和复发风险评估提供更细化的依据。Iacobucci教授还介绍了公开可用的单细胞数据与可视化资源，提示该领域正逐渐从“发现异常”走向“共享数据、验证模型和服务临床转化”的阶段。

表1　Ph+ ALL专场核心信息概览

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Jan Zuna教授的报告聚焦儿童Ph+ ALL，重点讨论了生物学差异如何影响治疗路径。报告指出，BCR::ABL1阳性ALL在临床上常被归为同一类疾病，但从生物学层面看，至少可区分为更接近典型ALL的亚型，以及具有CML-like特征的疾病状态。两者在白血病克隆来源、发育阶段、治疗反应和残留病灶意义上可能并不相同。

因此，儿童Ph+ ALL的MRD监测也需要更精细的视角。传统免疫球蛋白/T细胞受体（IG/TR）重排监测可反映白血病淋巴细胞克隆变化，而BCR::ABL1 DNA水平监测则有助于识别融合基因阳性克隆是否持续存在。Zuna教授强调，二者并行评估可帮助识别“IG/TR已阴性但BCR::ABL1仍阳性”的特殊情形，进而引出临床上尚需回答的问题：这类患者应观察等待、延长TKI治疗，还是考虑移植等进一步干预？

报告的核心结论是，儿童Ph+ ALL的治疗不应只围绕“是否BCR::ABL1阳性”展开，而应结合典型ALL与CML-like生物学差异、MRD变化轨迹、治疗毒性和长期随访风险进行综合判断。对于CML-like生物学特征更明显的患者，TKI治疗时长、免疫治疗的角色、造血干细胞移植（SCT）指征等问题仍需更多前瞻性证据支持。值得注意的是，报告中部分单细胞分析内容标注为未发表数据，因此本文仅作概括性整理，不展开具体未发表结果。

图3　Jan Zuna教授总结儿童Ph+ ALL生物学分型与治疗决策问题

Emmanuel Raffoux教授围绕成人Ph+ ALL的实际治疗展开，强调成人患者管理需要在疗效、毒性和长期疾病控制之间取得平衡。TKI联合化疗已成为成人Ph+ ALL治疗的重要基础，但不同TKI、不同化疗强度及后续移植策略仍需根据患者年龄、体能状态、MRD水平和合并症进行个体化选择。

以GRAAPH 2014研究为例，尼洛替尼（nilotinib）联合减低强度诱导治疗，并在后续治疗中与传统化疗及造血干细胞移植衔接。报告展示的数据提示，减低强度方案可在保持较高完全缓解（CR）和主要分子学反应（MMR）水平的同时，为患者后续接受异基因或自体移植创造条件。该类研究反映出成人Ph+ ALL治疗的一个重要方向：并非单纯追求治疗强度增加，而是通过TKI、化疗和移植的合理组合，提高缓解深度并减少不必要毒性。

Raffoux教授还特别讨论了CNS复发预防。报告指出，在TKI联合化疗研究中，Ph+ ALL患者CNS复发比例仍可达到一定水平；增加鞘内化疗次数，以及在方案中纳入具有CNS渗透能力的高剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）和阿糖胞苷（Ara-C），可能有助于降低CNS复发风险。对临床而言，这提示成人Ph+ ALL管理不能只关注骨髓MRD转阴，还需同步重视CNS防治策略。

图4　Emmanuel Raffoux教授讨论成人Ph+ ALL治疗中的CNS复发预防

从本场专场可以看到，Ph+ ALL的诊疗正在从单一分子标志物驱动，进入更强调多维信息整合的新阶段。BCR::ABL1仍是疾病定义和治疗靶点的核心，但IKZF1等协同异常、发育阶段、CML-like生物学特征、IG/TR与BCR::ABL1并行MRD监测、CNS复发风险和患者耐受性，共同构成了临床决策所需的信息网络。

未来，Ph+ ALL治疗优化的关键或在于三方面：第一，建立更清晰的生物学分层体系，区分不同克隆来源和复发风险；第二，明确MRD不同检测方式的临床意义，尤其是BCR::ABL1持续阳性但IG/TR阴性患者的处理策略；第三，在成人和儿童患者中分别探索TKI、免疫治疗、化疗和移植的合理组合。随着基因组学技术和临床研究持续推进，Ph+ ALL有望逐步形成更精准、更动态、更符合患者长期获益的管理路径。