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十邑论坛第354期丨ADC与免疫检查点抑制剂联合开启肿瘤治疗新局面

07月08日

来源：肿瘤资讯

福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】开播啦！论坛于每周二推出，带您用中文听原汁原味的2026年美国临床肿瘤学年会（ASCO）研究。本期由三明市第二医院的杨兰芳教授进行分享，内容源自英国剑桥大学外科系Benedek Szoboszlayi博士在2026年ASCO年会上关于如何整合免疫治疗与靶向治疗的专题报告。该报告系统阐述了免疫治疗耐药性的挑战、从序贯治疗向生物学驱动联合治疗的转变，以及抗体药物偶联物（ADC）与免疫检查点抑制剂联合策略的突破性进展，并通过尿路上皮癌和膀胱癌的临床数据验证了联合治疗的价值。

杨兰芳解读

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杨兰芳

主治医师、医学硕士

三明市第二医院肿瘤科主治医师

免疫治疗的成就与耐药性挑战

免疫治疗已经彻底改变了肿瘤学，尤其是在实体瘤领域。以黑色素瘤、肺癌和肾细胞癌为例，多项研究探索了单药PD-1抑制剂或CTLA-4与PD-1的联合方案（如伊匹木单抗联合纳武利尤单抗用于黑色素瘤和肾细胞癌），这些研究使患者的总生存期大幅提升，甚至翻倍。这无疑是肿瘤学领域的重大进步，能够切实改变患者的生活和结局。

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然而，免疫治疗单独使用在某些节点往往是不够的。临床上普遍存在原发性或获得性耐药的患者。耐药机制涉及多个方面：某些癌基因和癌蛋白会产生免疫抑制性微环境；功能性T细胞区功能失调；肿瘤微环境呈“冷肿瘤”状态等。此外，微生物组在癌症治疗中也发挥着越来越重要的作用。

联合治疗策略的理论基础

面对免疫治疗耐药的挑战，研究者正在探索多种在生物学上可行的联合方案。首先，可以联合不同的免疫检查点抑制剂，如CTLA-4和PD-1抑制剂，这是一条已被验证的可行途径。其次，可以将免疫治疗与其他免疫检查点共刺激剂联合。个性化癌症疫苗也展现出非常有前景的结果，可促进新抗原呈递的增加。

此外，免疫治疗与化疗和放疗的联合可导致免疫原性细胞死亡和抗原呈递增加。全身治疗药物与瘤内治疗（如溶瘤病毒和细胞因子）的联合也在该领域取得了有前景的结果。免疫治疗与靶向治疗或抗血管生成治疗的联合，可以正常化血管和免疫抑制性肿瘤微环境。

当前的治疗策略正从旧有模式转变，旧模式中患者在进展时接受化疗，然后给予免疫治疗，再次进展后使用剩余可用的药物。现代策略则是在一线治疗中升级方案，采用生物学驱动的药物联合，如抗体药物偶联物与免疫检查点抑制剂的联合。

抗体药物偶联物的结构与作用机制

抗体药物偶联物的概念已被讨论约100年，但在过去5年里才真正成为现实。其结构包括三个核心部分：选择性靶向癌细胞表面抗原的单克隆抗体、细胞毒性载荷，以及连接抗体和载荷的化学连接子。连接子可以是可裂解的或不可裂解的，其直接影响ADC的稳定性和生物利用度，进而影响药物的效率。

ADC的作用机制主要有两种。第一种机制是ADC靶向表面抗原后，通过抗原依赖性途径被内化，在内涵体和溶酶体中释放载荷，导致癌细胞死亡。第二种机制是所谓的旁观者杀伤效应。某些载荷可通过细胞膜从垂死的癌细胞中释放出来，进入另一个癌细胞，即使该细胞表面没有靶点表达。这在靶点表达存在异质性的肿瘤中尤为重要。

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目前约有16种ADC在实体瘤及血液系统恶性肿瘤中获得批准。实体瘤中常见的靶点包括HER2、Nectin-4、Trop-2等，载荷类型包括微管破坏性载荷和拓扑异构酶I抑制剂等。

ADC不仅仅是“智能化疗”

ADC远不止是一种带有GPS靶向功能的化疗药物，它们能够增强肿瘤微环境中的免疫效应。首先，ADC附着于表面抗原被内化并释放载荷，导致免疫原性细胞死亡，进而增加靶抗原，刺激树突状细胞成熟，启动T细胞并介导T细胞杀伤癌细胞。其次，NK细胞可附着在单克隆抗体的Fc部分，导致抗体依赖性细胞毒性杀伤。第三，旁观者效应使得细胞毒性载荷可作用于相邻的抗原阴性肿瘤细胞。此外，新型ADC还带有免疫刺激剂（如TLR激动剂或STING激动剂）作为载荷，可直接刺激免疫微环境并促进癌细胞死亡。

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概念验证：尿路上皮癌中的ADC与免疫联合

ADC与免疫检查点抑制剂联合的概念验证之一来自尿路上皮癌领域。EV302研究纳入初治尿路上皮癌患者，试验组接受Enfortumab Vedotin（靶向Nectin-4的ADC，载荷为微管抑制剂）联合帕博利珠单抗，对照组为标准含铂化疗。总生存期结果显示死亡风险降低近50%，FDA于2023年批准了该方案。EV联合帕博利珠单抗现已成为全球范围内转移性初治尿路上皮癌的标准治疗方案。更值得注意的是，该联合方案达到了29%的完全缓解率，且近三分之二的患者在两年后仍持续完全缓解。

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基于这些成果，该联合方案也在肌层浸润性膀胱癌中进行了探索。KEYNOTE-B15研究纳入适合接受顺铂为基础化疗的肌层浸润性膀胱癌患者，接受围手术期EV联合帕博利珠单抗，对照组为4周期顺铂为基础化疗，总生存期风险比（HR）为0.65，同样取得了前所未有的结果。KEYNOTE-905研究纳入不适合接受顺铂为基础新辅助化疗的患者，直接接受根治性膀胱切除术，围手术期接受EV联合帕博利珠单抗以“三明治”方式在手术前后给药，总生存期翻倍，FDA于2025年11月批准了该方案。这种双重围手术期治疗彻底改变了转移性肌层浸润性膀胱癌的结局。

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新兴ADC的发展方向

当前ADC领域呈现多个新兴方向。双抗ADC靶向同一靶点的不同表位，可实现更好的内化。双特异性ADC靶向两个靶点，可覆盖更广泛的目标人群，具有高度特异性，可能克服现有耐药性。其中最有前景的双特异性ADC之一是靶向EGFR和HER3的Iza-bren，去年来自肺癌I期研究的数据显示出了深度缓解，其食管癌数据在今年ASCO上进行了报告。

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双载荷ADC方面，由于临床上已长期联合使用化疗药物，构建具有多种细胞毒性载荷的ADC同样合理，可克服耐药性并产生协同效应，部分候选药物在体外和早期临床试验中已显示出有前景的结果。

ADC的毒性管理

新型ADC药物带来新型毒性机制。与抗体相关的毒性方面，Nectin-4在皮肤细胞上也有表达，因此可见皮疹和黏膜炎；HER2可导致心脏毒性；组织因子可导致出血。由于Fc区域的连接，也可能出现非预期的免疫激活和脱靶毒性。与载荷相关的毒性方面，微管抑制剂可能导致周围神经病变、眼毒性；拓扑异构酶抑制剂与更高的腹泻发生率和中性粒细胞减少相关。总体而言，载荷越强效、抗体药物比率越高，毒性也越大。连接子不稳定性越高，患者面临的化疗毒性也越多。将ADC与免疫检查点抑制剂联合使用时，需注意重叠毒性，特别是皮肤毒性和肺炎。

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总结

免疫检查点抑制剂已彻底改变多种实体瘤的结局，但原发性和获得性耐药仍是主要的临床挑战。该领域正从序贯治疗策略完全转向生物学驱动的联合治疗策略。ADC不仅是细胞毒性治疗，也不仅是智能化疗或靶向治疗，它们还能重塑肿瘤微环境并增强抗肿瘤免疫。免疫检查点抑制剂与ADC的联合（如EV联合帕博利珠单抗）已建立概念验证，证明这些靶向治疗与免疫治疗的联合可以完全重新定义标准治疗。

责任编辑：肿瘤资讯-QTT
排版编辑：肿瘤资讯-YXD

07月08日

万志斌

华中科技大学同济黄州医院 | 肿瘤内科

免疫治疗已经彻底改变了肿瘤学，尤其是在实体瘤领域。