首页 > 文章详情

2026 ESMO GI | KRYSTAL-10公布最终分析：阿达格拉西布+西妥昔单抗治疗KRAS G12C突变mCRC，较化疗明显提升ORR

07月07日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在2026年欧洲肿瘤内科学会胃肠道肿瘤年会（ESMO GI）上，备受瞩目的III期KRYSTAL-10临床研究最终分析结果正式公布。该研究旨在评估KRAS^G12C抑制剂阿达格拉西布（Adagrasib）联合西妥昔单抗对比标准常规化疗在二线治疗KRAS^G12C突变转移性结直肠癌（mCRC）患者中的疗效与安全性。尽管研究未达到无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的双重主要终点，但联合方案显著提高了客观缓解率（ORR），且在事后经加速失效时间（AFT）模型调整后展现出临床显著的生存获益，为这一特殊突变类型患者的后线临床实践提供了强有力的支持。

研究背景

KRAS^G12C突变在转移性结直肠癌（mCRC）患者中的发生率约为3%~4%，往往伴随着较差的临床预后。阿达格拉西布（Adagrasib）是一种选择性且不可逆的KRAS^G12C抑制剂，具有半衰期长（23小时）、剂量依赖性药代动力学及良好的中枢神经系统（CNS）渗透性等优良特性。在先前的I/II期KRYSTAL-1研究中，阿达格拉西布联合西妥昔单抗在多线经治的KRAS^G12C突变mCRC患者中已显示出令人鼓舞的临床活性和可控的安全性，盲态独立中央审查（BICR）评估的ORR达到34%。基于此，全球多中心、开放标签的III期KRYSTAL-10研究旨在进一步在前瞻性大样本患者中，对比阿达格拉西布联合西妥昔单抗与二线标准常规化疗的优劣。

研究设计

KRYSTAL-10是一项全球、开放标签、随机对照的III期临床试验。其关键入组标准包括：经组织学证实的mCRC；肿瘤具有确证的KRAS^G12C突变；在一线含氟尿嘧啶联合奥沙利铂或伊立替康治疗期间或之后发生疾病进展；ECOG PS评分为0或1分。

研究共纳入461例患者，按1:1的比例随机分配至以下两组：

阿达格拉西布+西妥昔单抗组（双靶组；n=231）：接受阿达格拉西布（600mg BID，每日2次）联合西妥昔单抗（500mg/m² Q2W）治疗。
化疗组（n=230）：根据研究者意愿，接受常规化疗（FOLFIRI或mFOLFOX方案）±抗VEGF/VEGFR治疗。

研究的双重主要终点为BICR评估的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）；关键次要终点包括ORR、缓解持续时间（DOR）、1年OS率以及安全性。

研究结果

患者基线特征

两组患者的基线特征分布均衡。双靶组和化疗组的中位年龄均为60岁，男性分别占54%和57%。原发肿瘤部位左半分别占63%和58%。在既往接受过的一线全身治疗组件中，绝大多数患者接受过氟尿嘧啶类药物（两组均为99%）及奥沙利铂（分别为92%和85%）。

PFS与肿瘤缓解

在最终分析中，两组中位PFS分别为7.5个月（双靶组）和8.1个月（化疗组）（HR=0.89，95% CI 0.71~1.13；P=0.3241），未达到预设的统计学显著性差异边界（P<0.005）。由于在BICR确认（疾病进展）之前就启动了后续治疗，导致高比例的信息性删失（informative censoring），从而限制了对 PFS的解读。

然而，双靶组在肿瘤缓解方面展现了绝对优势：双靶组的ORR为47%，而化疗组仅为16%（差值31%）。此外，双靶组的完全缓解（CR）率更高，达到了7%，而化疗组小于1%。两组的中位DOR分别为9.2个月和9.4个月。

OS与交叉换药调整分析

在主要意向治疗（ITT）分析中，两组的中位OS极其接近，分别为21.6个月（双靶组）和21.7个月（化疗组）（HR=0.83，95% CI 0.67~1.03；P=0.0938），未达到统计学显著性的预设边界（P<0.0325）。

值得指出的是，由于两组在后续治疗中存在显著的不均衡——化疗组中有高达30%的患者在疾病进展后交叉接受了后续的KRAS^G12C抑制剂治疗，而双靶组仅有4%的患者接受了此类后续治疗，这极大地掩盖并混淆了OS的真实结果。

为了消除这一后续交叉治疗（Crossover）带来的偏倚，研究者进行了预设的事后加速失效时间（Accelerated failure time analysis；AFT）模型分析。在调整了后续接受任何KRAS^G12C抑制剂对OS带来的生存贡献并控制了基线相关协变量后，结果显示双靶组对比化疗组具有显著的临床生存获益，调整后的中位OS为21.6个月 vs 19.7个月（HR=0.74, 95% CI 0.59~0.93; 分层log-rank P=0.0076），其生存加速因子（Acceleration factor，AF；AF > 1 提示，后续接受抗 KRAS^G12C 靶向治疗能带来更长的OS。）达到1.64（95% CI 1.20~2.20），提示联合方案带来了显著的长期生存改善。

安全性特征

阿达格拉西布联合西妥昔单抗的整体毒反应特征明确，且无任何新的安全信号出现。在接受双靶治疗的患者（n=230）中，任意级别治疗相关不良事件（TRAE）的发生率为98%，而3~5级严重TRAE的发生率为46%（化疗组分别为96%和55%），双靶组的3~5级严重事件发生率略低于化疗组。

双靶治疗最常见的TRAE（发生率≥20%）表现为腹泻（64%，3~5级为6%）、恶心（45%，3~5级为4%）、痤疮样皮炎（42%，3~5级为7%）、呕吐（31%，3~5级为2%）、皮疹（30%，3~5级为2%）和皮肤干燥（26%，3~5级为1%）。因TRAE导致整个治疗方案终止的比例仅为3%，显示出良好的耐受性。而在化疗组中，还观察到较高比例的骨髓抑制毒性，如中性粒细胞计数降低（36%）及中性粒细胞减少症（23%）。化疗组发生了1例由败血症导致的治疗相关死亡。

研究结论

综上所述，尽管KRYSTAL-10研究在基于主分析人群的统计中，由于在BICR确证前即开始后续治疗导致高比例信息性删失的影响，PFS未取得阳性结果；而由于后续高比例的后线换药交叉治疗（常规化疗组中30%患者接受了KRAS^G12C抑制剂）的干扰，OS终点也未取得显著性的阳性结果，但阿达格拉西布联合西妥昔单抗依然展现出了极其优异且亮眼的肿瘤缓解活性（ORR达47% vs 16%），且具有更出色的CR率和高度可控的毒副反应。在通过AFT数学模型校正后线交叉治疗带来的生存期混淆后，联合方案更是被证实具有显著优于化疗的OS获益。这些数据强有力地支持了阿达格拉西布联合西妥昔单抗作为经治KRAS^G12C突变转移性结直肠癌患者二线极具前景且有效的靶向治疗方案。

参考文献

Tabernero J, Kopetz S, Lee J, et al. Second-line adagrasib plus cetuximab vs chemotherapy in patients with KRAS^G12C-mutated metastatic colorectal cancer: results from the KRYSTAL-10 trial. 2026 ESMO GI, LBA1.

责任编辑：Linda
排版编辑：Linda

07月07日

颜昕

漳州市医院 | 乳腺外科

格拉西布+西妥昔单抗治疗KRAS G12C突变mCRC，较

07月07日

崔俊飞

河南省直第三人民医院（河南省第三人民医院） | 外科

学习学习，共同努力

07月07日

张志强

新乡市第一人民医院 | 消化内科

阿达格拉西布+西妥昔单抗治疗KRAS G12C突变mCRC，较化疗明显提升ORR