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2026 ESMO GI丨ORR达82%！Zoldonrasib联合化疗一线治疗KRAS G12D突变转移性胰腺癌崭露头角

07月07日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2026年欧洲肿瘤内科学会胃肠肿瘤大会（ESMO GI）近日于德国慕尼黑盛大召开。作为消化道肿瘤领域颇具影响力的国际学术盛会之一，本届大会公布了多项胰腺癌精准治疗的重磅研究成果。会议现场，来自美国丹娜-法伯癌症研究所的Brian M. Wolpin教授报告了“Zoldonrasib（RMC-9805）联合化疗一线治疗KRAS G12D突变转移性胰腺腺癌（mPDAC）的安全性和有效性数据”。该研究结果的公布引发了领域内广泛关注，为这一预后极差的难治性亚型带来了新的治疗希望。

研究背景：KRAS G12D突变胰腺癌的未满足之需

PDAC是一种典型的RAS驱动型恶性肿瘤，其中约40%的患者携带KRAS G12D突变。大量循证医学证据表明，相较于RAS野生型或其他KRAS突变亚型，KRAS G12D突变往往预示着更差的临床预后和更低的标准治疗敏感性。

目前，转移性胰腺癌的一线标准化疗方案主要包括改良型FOLFIRINOX（mFOLFIRINOX）和吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇（GnP）。然而，尽管已历经多年探索，这两类方案的疗效仍然不尽如人意：客观缓解率（ORR）仅为20%~40%，中位无进展生存期（PFS）5~7个月，中位总生存期（OS）8~11个月。因此，针对KRAS G12D这一高频驱动突变开发精准靶向策略，已成为胰腺癌领域亟待突破的临床难题。

Zoldonrasib（RMC-9805）是一种口服、突变选择性共价抑制剂，其独特的作用机制在于特异性靶向RAS的GTP结合激活状态，并精准作用于KRAS G12D突变体。该药物属于三联复合物抑制剂：药物进入细胞后优先与亲环素A结合，形成的二元复合物再与KRAS G12D蛋白结合，从而阻断其下游信号传导通路，抑制肿瘤生长。

作为单药治疗，Zoldonrasib已在先前的PDAC和NSCLC研究中展现出令人期待的安全性和初步抗肿瘤活性。本研究则进一步探索了其联合标准化疗方案在既往未经治疗的一线转移性胰腺癌患者中的潜力。

RMC-GI-102研究设计：两大联合方案，独立平行探索

本次报告的数据来源于RMC-GI-102研究。入组患者须为经组织学或细胞学证实的转移性PDAC，且携带KRAS G12D突变，既往未接受过针对转移性疾病的系统性治疗，ECOG体能状态评分为0或1。

研究分为剂量递增和剂量扩展两个阶段。在递增阶段，Zoldonrasib的起始剂量为1200 mg QD，分别联合mFOLFIRINOX方案（队列A）或标准剂量及疗程的GnP方案（队列B）。基于良好的安全性和耐受性数据，剂量扩展阶段同样采用Zoldonrasib 1200 mg QD的剂量。值得强调的是，该研究并非随机对照试验，两个队列均在同一平台研究下独立开展，数据不宜进行直接横向比较。

截至数据截止，Zoldonrasib + mFOLFIRINOX队列共治疗41例患者，Zoldonrasib + GnP队列共治疗40例患者。总体来看，mFOLFIRINOX联合组患者的中位年龄略轻，基线肝转移比例更高，依据RECIST标准评估的肿瘤负荷更大，且确诊时处于转移性阶段的比例更高。两组基线的不均衡再次体现了非随机研究的特征，在解读疗效数据时需谨慎。

安全性：联合方案毒性谱与化疗单药一致，未发现新信号

在安全性方面，Zoldonrasib+mFOLFIRINOX方案的不良事件谱与既往mFOLFIRINOX单药报道高度一致。≥3级治疗相关不良事件（TRAE）主要为血液学毒性，包括中性粒细胞减少、血小板减少和贫血，另有小部分患者出现腹泻。

在Zoldonrasib + GnP队列中，TRAE谱同样与既往GnP治疗经验相符，≥3级不良事件同样集中于中性粒细胞减少、血小板减少、贫血及疲劳。两队列均未观察到新的或非预期的安全性信号。

在剂量强度与依从性方面，仅有1例患者因TRAE永久停用Zoldonrasib，约20%~25%的患者因不良事件暂停了化疗方案中的一种或多种药物。Zoldonrasib在两个联合方案中的平均和中位剂量强度均维持在较高水平，提示联合用药并未显著影响其给药执行。

优异疗效：mFOLFIRINOX联合组ORR达82%，疾病控制率96%

疗效分析纳入了至少接受18周治疗并完成两次基线后影像学评估的患者。在Zoldonrasib+mFOLFIRINOX队列中，中位随访时间约6个月，确认的客观缓解率（ORR）高达82%，疾病控制率（DCR）达到96%。由于随访时间尚不充分，中位PFS和OS数据尚未成熟。

在Zoldonrasib+GnP队列中，ORR达到61%，DCR为90%，同样展现出令人振奋的抗肿瘤活性。两个队列均观察到深度且持久的肿瘤缩小，目前多数缓解仍在持续随访中。

研究同时监测了循环肿瘤DNA（ctDNA）中KRAS G12D突变丰度的动态变化。结果显示，在两个队列中，所有可获得数据的患者其G12D变异等位基因频率（VAF）降幅均超过50%。其中，mFOLFIRINOX联合组约50%的患者实现ctDNA清零，GnP联合组则有70%的患者达到这一深度分子缓解水平。这些分子层面的深度缓解也进一步佐证了联合方案的强大抗肿瘤效力。

总结与展望

Zoldonrasib具有良好的安全性和耐受性特征，能够顺利与mFOLFIRINOX及GnP两种标准化疗方案联合使用，且在联合治疗中均能维持高剂量强度。
联合方案的不良事件谱与标准化疗单药已知特征一致，未观察到新的安全性信号。

在一线KRAS G12D突变转移性胰腺癌中，Zoldonrasib联合化疗展现了令人鼓舞的早期抗肿瘤活性，尤其在联合mFOLFIRINOX时，ORR高达82%。

上述安全性和有效性数据，为目前正在开展的随机、III期确证性试验KRYSTAL-305奠定了坚实的理论基础。该研究现已启动入组，计划按1:1随机分配接受Zoldonrasib或安慰剂，并联合研究者选择的化疗方案（mFOLFIRINOX或GnP）。该研究的最终结果，有望为KRAS G12D突变胰腺癌的一线靶向联合治疗策略提供最高级别的循证医学证据。

参考文献

Brian M. Wolpin, et al. Safety and Efficacy of Zoldonrasib (RMC-9805) Plus Chemotherapy in Patients With 1L RAS G12D Metastatic Pancreatic Adenocarcinoma (mPDAC). 2026 ESMO GI, 340O.

责任编辑：肿瘤资讯-QTT
排版编辑：肿瘤资讯-AS

07月07日

朱娅

南京医科大学第二附属医院 | 肿瘤内科

KRAS G12D突变胰腺癌治疗有新重大突破。

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张德伟

黄骅市人民医院 | 放疗科

胰腺癌号称癌中之王，希望能有一款真正的药物能够打破传统，延长患者的OS

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梁利星

平遥县人民医院 | 肿瘤内科

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