前言
Menin抑制剂通过阻断Menin蛋白与赖氨酸甲基转移酶2A（KMT2A，也称MLL1）融合蛋白的相互作用，从而抑制白血病细胞的异常增殖，并诱导其分化和凋亡[1,2]。该类抑制剂对以HOXA基因簇和MEIS1过表达为特征的急性白血病（AL）亚型具有明确的治疗价值，主要获益人群包括KMT2A重排（KMT2Ar）、核磷蛋白1突变（NPM1m）、核孔蛋白98重排（NUP98r）等亚型[1,2]。近年来，随着对Menin-KMT2A相互作用机制认知的不断深入，多款Menin抑制剂已相继进入不同临床研发阶段，并在国内外多项研究中展现出令人鼓舞的疗效与安全性。2026年欧洲血液学会（EHA）年会公布了该领域的一系列最新研究成果，涵盖新机制探索、单药优化、联合方案拓展及真实世界验证等多个维度。本文特邀北京协和医院 李剑教授系统梳理相关进展，以期为临床实践与后续研究提供参考。
困境未解：三大亚型挑战犹存，靶向治疗仍待破局
Menin作为关键核支架蛋白，可通过与KMT2A等蛋白相互作用发挥致癌功能：它能够促进转录调控因子之间的结合，激活HOXA基因簇和MEIS1等关键致癌基因的表达，从而驱动白血病发生[1]。KMT2Ar、NPM1m与NUP98r是导致HOXA9/MEIS1表达上调，驱动白血病发生的主要分子亚型，也是Menin抑制剂的核心获益人群[1,2]。但上述三类亚型仍存在诸多未被充分阐明的风险机制与临床困境。
KMT2Ar：耐药机制获新突破
NPM1m：高危亚组预后仍不佳
NPM1m（不伴FLT3等共突变/不良预后细胞遗传学异常）在欧洲白血病网络（ELN）2022风险分层中被归为低危，然而患者一旦进入复发/难治（R/R）阶段，现有治疗方案则收效甚微[1,4]。一项中国14家中心参与的大样本研究，进一步厘清了NPM1m治疗相关AML的特征：该类患者的临床特征及长期生存预后与NPM1m原发AML相似，与其他治疗相关AML存在显著差异；伴随>3个共突变、TET2突变或三重突变的NPM1m高危亚组预后仍不容乐观[5]。该研究表明，在风险分层中，NPM1m的预后价值可能优先于临床病史[5]。
NUP98r：分子异质性指引精准方向
NUP98r已在多种血液系统恶性肿瘤中被发现，虽发生率较低，但已被证实与不良预后密切相关[6]。中国学者在本届EHA上公布的一项研究揭示了该亚型的分子异质性，在NUP98::NSD1亚组中共突变更为多见，其预后也相对更差[7]。转录组分析还显示，NUP98::NSD1阳性患者特异性高表达HOXB家族和PRDM16，而NUP98::HOXA9阳性患者则高表达HOXA家族和MECOM，这些差异表达基因为后续靶向治疗提供了潜在新靶点[7]。
单药深耕：循证持续夯实，精准边界不断拓展
Menin抑制剂的研发已全面跨越初期的“概念验证”阶段，步入临床应用的深度探索。当前探索重心正在多个方向并行推进：一方面，本土创新药物以极具竞争力的早期数据崭露头角；另一方面，研发进度领先的药物正试图通过解析共突变图谱和拓展罕见亚型，探索精准用药；同时，移植后维持治疗等更前移、更全面的治疗场景，也正成为该类药物的关注点。
锋芒初露：BN104显示同类最优潜力
在国内拟可及的Menin抑制剂中，BN104已被国家药品监督管理局（NMPA）纳入突破性治疗品种，凭借极具竞争力的早期数据，展现出成为同类最优的潜力[8-10]。其首次人体多中心Ⅰ/Ⅱ期临床研究连续两次入选美国血液学会（ASH）年会，持续佐证BN104单药治疗R/R AL的显著疗效[9,10]。剂量递增阶段共入组40例R/R AL患者，其中28例纳入疗效分析，整体总缓解率（ORR）达89.3%，完全缓解/完全缓解伴部分血液学恢复（CR/CRh）率占57.1%；按分子亚型分层分析，KMT2Ar患者和NPM1m患者的CRc率分别为69.6%、40%（表1）[9]。安全性方面，未出现≥3级QT间期延长、≥3级分化综合征（DS），为中国患者带来了高效低毒的潜在治疗新方案[9]。目前Ⅱ期剂量扩展研究正有序推进中，联合方案用于初治unfit AML患者的研究也即将启动，将进一步巩固该药的全球临床竞争力[10]。
表1.按剂量和分子亚型分层的缓解情况[9]
拓展人群：Revumenib探索更多复杂分子亚型获益
Revumenib目前已获美国FDA批准用于KMT2Ar AL及NPM1m AML，2026 EHA的两项研究进一步拓展了其在共突变人群和NUP98r罕见亚型中的应用边界[11-14]。AUGMENT-101研究事后分析显示，Revumenib单药在伴随高危共突变的AML人群中仍可实现深度缓解（图1），且安全性结果与AUGMENT-101研究总体人群一致，≥3级QTcF间期延长发生率 20%、≥3级DS发生率 15%[13]。
图1.不同共突变亚组R/R NPM1m AML患者的最佳总体缓解情况[13]
另一项研究汇总了AUGMENT-101研究及扩大访问计划（EAP）中Revumenib治疗R/R NUP98r AL的结果。28.0%的患者达到CRc，其中CR/CRh率为12%；安全性可控，≥3级QTcF间期延长和DS发生率分别为8%、4%[14]。
前瞻布局：移植后维持治疗中的价值初现端倪
一项回顾性研究对60例未接受Menin抑制剂维持治疗的KMT2Ar AML患者的移植后结局进行了分析，中位随访5.1年，共观察到37%的患者出现复发，其中18%为移植2年后远期复发，显著高于多数AML亚型的远期复发率（<5%）；5年累积复发率（CIR）为37.6%，10年CIR仍达17.5%[15]。该研究提示，KMT2Ar患者移植后存在长期的复发风险，为未来Menin抑制剂作为移植后维持治疗的临床试验设计指明了方向[15]。
联合出击：协同增效多策并行，前线后线齐获突破
为克服单药治疗局限，将Menin抑制剂与现有标准方案联合，通过多通路协同降低白血病干细胞，已成为该领域的热门研究方向。本次EHA公布的Menin抑制剂联合治疗进展覆盖了新诊断（ND）与R/R全人群，同时多项3期注册研究正在推进，以期迈入标准治疗阶段。
BN104：双线突围，联合方案实力尽显
基于单药在R/R AML领域突出的疗效和安全性数据，BN104联合治疗方案的进一步探索正在积极推进中。本次EHA发表了BN104联合方案1/2期研究的初步结果，该研究按是否新诊、是否适合强化化疗以及对应联合方案分为三组：
A组)适合强化化疗的初治AML，以BN-104联合7+3方案诱导，大剂量阿糖胞苷巩固治疗；
B组)不适合强化化疗的初治AML，以BN104联合VEN+AZA（VA）方案进行诱导与巩固治疗。
C组)对BN104单药治疗耐药的R/R AML，以BN104联合VA方案进行诱导与巩固治疗。
达CR的患者则可进行allo-HSCT。
入组的26例患者中，中位年龄40.5岁，原发性AML 24例（92.3%)；初诊AML 20例(76.9%)，复发性AML 2例(7.7%)，难治性AML 4例(15.4%)；4例(15.4%)既往有Menin抑制剂治疗史。三组患者均根据BN104给药剂量分为200mg组和400mg组。结果显示，BN104联合方案缓解质量优异且疗效持久：
整体人群CR率 80.8%，联合“7+3”方案组和联合VA组的CR率分别为87.5%和77.8%，其中200mg组ND患者的CR率为100%（表2）；可评估的25例患者中12例(46.2%)达到可测量残留病（MRD）阴性。9个月持续缓解率 72%[16,17]。在核心获益人群KMT2Ar亚组中，疗效同样出色：CR率达76.2%，其中42.9%的患者获得MRD阴性[17]。
生存数据亦表现优秀，中位OS均未达到，12个月OS率高达96%（图3）[17]。
整体耐受性良好，仅26.9%患者出现≥3级感染，其中联合“7+3”方案组为37.5%，联合VA组为22.2%[16,17]。
表2.总体疗效评估结果[16]
图3.总生存曲线[16]
Revumenib：多场景联合，持续提升缓解深度
在本次EHA大会上，Revumenib联合强化疗用于ND AML的1期SNDX-5613-0708研究更新了结果，入组人群包括KMT2Ar、NPM1m患者。整体CRc率为97.1%，在达到CRc的患者中，MRD阴性率为86.2%（表3）[18]。另有一项1/2期研究评估了SAVE全口服方案（Revumenib+ASTX727+VEN）在R/R AML患者中的疗效。结果显示，整体CRc率 71%，其中KMT2Ar亚组 71%、NPM1m亚组 75%、NUP98r亚组 67%；缓解患者中68%实现MRD阴性（表3）[19]。
表3.Revumenib两项联合治疗研究的疗效评估结果[18,19]
Ziftomenib：长期随访验证，联合化疗疗效持久
Ziftomenib联合“7+3”的KOMET-007研究在本次EHA公布了长期随访结果，进一步证实了该方案在ND AML中的缓解持久性与长期生存获益：整体人群（n=99）、KMT2Ar亚组及NPM1m亚组的CRc率分别为93%、90%、96%；随访17.6个月，KMT2Ar及NPM1m亚组的中位OS均未达到，1年OS率分别为71%和94%（图4）[20]。
图4.KMT2Ar及NPM1m亚组的生存曲线[20]
基于1/2期研究的亮眼疗效，多款Menin抑制剂联合方案已进入全球3期注册阶段，覆盖fit与unfit的全层级ND患者。其中EVOLVE-2研究、KOMET-017研究、REVEAL-ND NPM1研究等分别围绕低强度三联、强化疗等联合方案展开。随着这些研究结果的逐步揭晓，有望尽快确立Menin抑制剂联合方案在AL中的一线标准治疗地位[21-23]。
真实应用：疗效稳健确切，复杂场景彰显价值
随着Menin抑制剂从临床试验的不断深入，其在复杂、重度预处理人群中的能力也逐渐受到研究者关注。ROAR研究是一项针对Revumenib、为期3年的多中心纵向真实世界研究，纳入的患者多数接受过多线治疗，且69.2%既往使用过VEN，46.2%接受过造血干细胞移植，更接近真实临床实践的人群特征[24]。本次EHA公布的中期分析数据显示，63.6%的疗效可评估患者达到CRc（表4）；中位随访8个月，中位OS 9.3个月、中位无事件生存期（EFS） 8.1个月；安全性方面，≥3级QTcF间期延长或≥3级DS发生率均为7.7%，展现出稳定的临床价值[24]。
表4.ROAR研究：Revumenib的整体、单药及联合治疗结果[24]
总结
Menin抑制剂正在推动KMT2Ar、NPM1m等分子亚型AL治疗格局的重塑。2026 年EHA年会从机制溯源、单药深耕、联合突破到真实世界验证，全方位更新了Menin抑制剂的临床证据。现有证据一致支持该类药物不仅具有较高的诱导缓解能力，也可进一步提升缓解深度、缩短起效时间。尽管其长期生存获益、最佳联合策略及耐药机制仍需更多研究验证，但Menin抑制剂已具备从“新兴靶向药物”迈向“标准治疗方案”的潜力，未来有望居于更为核心的治疗地位，也期待该类药物在国内的尽早可及。
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审批号：M-TIBSO-CN-202606-00041
END
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李剑 教授
北京协和医院血液内科主任, 主任医师, 博士生导师
中华医学会血液学分会常委
北京医学会血液学分会副主任委员
北京医师协会血液科医师分会副会长
中华医学会血液学分会罕见病学组组长
中华血液学杂志编委
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