胶质瘤是中枢神经系统最常见的原发性肿瘤之一，随着分子分型的精细化、靶向药物的涌现以及手术理念的更新，新的临床证据和研究成果层出不穷。对于相关领域的研究者与临床医生而言，及时、准确地把握国际前沿进展，是优化临床决策、推动学科发展的关键。
为此，脑医汇-神外资讯特别推出「胶研速递」项目，每月定期梳理与总结胶质瘤领域近期发表的重要文献，并邀请领域知名专家进行深度解读与点评。专家们将结合自身的临床经验与研究洞见，剖析研究的核心价值与临床意义，搭建一个连接全球前沿科研与本土临床实践的桥梁，共同推动中国胶质瘤诊疗水平的不断提升。
本期我们精选4篇在2026年5月份发表的胶质瘤领域文献，本期收录的研究成果，包括IDH突变型胶质瘤的现有疗法与新兴治疗策略、IDH突变型胶质瘤病理诊断重大更新、重组溶瘤疱疹病毒ON-01用于复发性高级别胶质瘤的单臂Ⅰ/Ⅱ期临床研究结果及靶向CPS1调控尿素循环的IDH突变型胶质瘤代谢靶向新靶点研究，并邀请到首都医科大学宣武医院林庆堂教授进行深入解读，欢迎各位同道阅读、分享。
IDH突变型胶质瘤的现有疗法与新兴治疗策略（Neurotherapeutics，IF：6.9）
IDH突变型胶质瘤是成人弥漫性胶质瘤中一类独特的分子亚型，具备特殊的生物学特征，患者临床预后相对理想。然而，该类肿瘤虽初期进展较缓，但最终会恶性转化进展成为高级别胶质瘤，目前尚无法彻底根治。标准治疗以手术切除为基础，后续序贯放疗与烷化剂化疗。该方案可有效控制肿瘤进展，但会引发累积性神经认知毒性，也可能增加患者超突变发生的概率。口服IDH突变抑制剂伏昔尼布（vorasidenib）是全球获批的首个用于IDH突变型胶质瘤的靶向疗法。基于随机对照Ⅲ期INDIGO试验结果，美国食品药品监督管理局（FDA）于2024年批准伏昔尼布用于世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类（CNS WHO）2级IDH突变型胶质瘤的术后治疗。本综述总结了IDH突变型胶质瘤的现有治疗范式，涵盖放疗、化疗及IDH突变靶向治疗的应用进展，同时重点介绍了各类新兴治疗策略，包括靶向肿瘤核心生物学薄弱环节（如DNA损伤修复通路、细胞周期与代谢依赖、肿瘤相关高甲基化及抗肿瘤免疫激活）的干预方案。总体而言，这些进展反映了深入理解IDH生物学机制所带来的治疗格局剧变，也展现了其破解治疗抵抗和改善患者预后的前景。
图1：野生型与突变型IDH1/2酶的功能示意图
表1：在研IDH突变抑制剂相关重点临床试验
林庆堂教授：
IDH突变型胶质瘤的治疗版图正在经历一场由分子生物学驱动的深刻变革。这篇综述立足于IDH突变型胶质瘤的分子本质与临床诊疗现状，完整勾勒出该疾病从基础机制到临床治疗、再到前沿研发的完整脉络，也揭示了当前领域的突破与现存困境。
作为成人弥漫性胶质瘤中预后相对占优的亚型，IDH突变型胶质瘤具有独特的代谢与表观遗传特征，90%以上的病例存在IDH1 R132H突变，而突变酶产生的致癌代谢物D-2-羟基戊二酸（D-2HG）是驱动肿瘤发生发展的核心，其通过抑制去甲基化酶引发广泛表观遗传紊乱，塑造胶质瘤特征性高甲基化表型，同时干扰DNA损伤修复、抑制机体抗肿瘤免疫，驱动肿瘤发生发展。与此同时，这一过程也让肿瘤形成了代谢、细胞周期等多重可靶向的位点，这也是各类新药研发的核心理论依据。结合1p/19q共缺失、TP53、ATRX、CDKN2A/B等伴随分子改变，临床可精准区分少突胶质细胞瘤与星形细胞瘤，并完成肿瘤分级，为分层治疗奠定基础。
长期以来，手术、放疗和烷化剂化疗构成了这类肿瘤术后标准治疗的基石，尽管能够为患者带来有意义的疾病控制，但这些治疗是一把双刃剑——尤其是对于预后相对较好、存活期更长的患者，放疗和化疗带来的长期神经认知功能损害，常常让他们的生活质量大打折扣。2024年FDA批准的伏昔尼布成为诊疗史上的关键转折点，这款可同时抑制IDH1/2突变的口服靶向药，凭借Ⅲ期INDIGO试验的亮眼数据，正式成为2级IDH突变型胶质瘤术后选择，有效延长无进展生存期（PFS）并推迟放化疗介入，规避了传统治疗的远期毒性，也标志着该疾病正式迈入靶向治疗时代。这一里程碑事件不仅标志着首个针对该亚型的靶向药物落地，更验证了“致癌代谢物驱动肿瘤”这一理论的可成药性。从临床管理的角度看，未来几年最重要的变革将是治疗序列的重新定义。面对一名IDH突变型胶质瘤术后患者，我们不再是简单地在“立即放化疗”与“观察等待”之间做选择，而是多了一个“先行伏昔尼布直至疾病进展，再根据分子进化特征选择后续治疗”的路径。
目前行业研发聚焦于两大方向，一是迭代开发其他IDH突变抑制剂，如safusidenib、olutasidenib等药物，展现出不同的抗肿瘤活性与安全性特征，同时伏昔尼布也在持续拓展适应症，探索其在高级别胶质瘤、放化疗后维持治疗以及联合用药中的价值（表1）；二是围绕D-2-HG介导的下游病理通路布局多元化疗法，针对免疫抑制状态开发IDH突变特异性疫苗与免疫检查点抑制剂联合方案，依托DNA修复缺陷探索PARP抑制剂的应用潜力，同时靶向谷氨酰胺代谢、细胞周期调控、表观遗传修饰等通路的药物也相继进入临床试验。
整体来看，IDH突变型胶质瘤的治疗正从“一刀切”的放化疗走向分子分层的精准时序治疗。伏昔尼布是这一进程的开篇，但远非终章，现今的临床挑战依旧突出：肿瘤进展过程中不断累积的继发分子变异，会让高级别病灶逐步脱离对IDH突变的依赖，而血脑屏障穿透性不足、单药疗效有限等问题，也制约了免疫疗法、PARP抑制剂等药物的临床价值。未来诊疗发展，需要依托分子分型与影像学特征实现患者精准分层，依托联合用药策略打破耐药困境，同时持续优化药物分子结构、借助围手术期试验加速新药验证，依托基础研究与临床转化的深度结合，进一步提升疗效、改善患者长期预后。
cIMPACT-NOW第12次更新：优化IDH突变型胶质瘤基于病理学的风险分层与分级标准（Neuro-Oncology，IF：13.4）
中枢神经系统肿瘤分类分子与实用方法知情联盟（cIMPACT-NOW）2021年第5次更新和WHO CNS5主要聚焦于发现IDH突变型星形细胞瘤中预示CNS WHO 4级临床行为的标志物，但对于2级与3级之间的风险分层和分级划分，仍有待完善。根据WHO CNS5，区分IDH突变型星形细胞瘤2级与3级，依据的是核分裂象和组织学间变特征；而区分IDH突变且1p/19q共缺失的少突胶质细胞瘤2级与3级，则依据核分裂象、微血管增生和坏死。目前普遍认为，这些标准并不理想，尤其是对于IDH突变型星形细胞瘤。近期，低风险（对应CNS WHO 2级）与中风险（对应多数CNS WHO 3级）IDH突变型胶质瘤的区分在临床上的重要性日益上升，因为根据多项既定指南，部分低风险患者可采用“密切随访”或IDH抑制剂治疗，直至疾病出现进展。需要强调的是，IDH突变型胶质瘤患者的治疗决策并不仅仅取决于CNS WHO分级，还深受其他临床及神经影像学特征的影响，因此需要为每位患者制定个体化的多学科决策。
cIMPACT-NOW工作组综合分析了IDH突变型胶质瘤相关研究文献，旨在改进该类肿瘤基于病理学的风险分层与分级体系。临床诊疗决策的制定依赖临床管理中的风险评估结果，因此本次工作重点关注了CNS IDH突变型胶质瘤WHO 2级与3级胶质瘤的分级界定。此外，工作组分析了新近报道的IDH突变型胶质瘤亚类，并将治疗决策中的多学科因素纳入考量范围。
1）伴有PDGFRA扩增的IDH突变型星形细胞瘤呈高度侵袭性，归为CNS WHO 4级。
2）其余与中度风险相关、且最符合CNS WHO 3级判定标准的基因异常包括：PIK3突变、EGFR扩增、MYCN扩增，以及RB通路相关特定异常（CDK4、CDK6和CCND2扩增、RB1纯合缺失或突变，以及CDKN2A突变）。
3）DNA甲基化特征为胶质瘤低CpG岛甲基化表型（G-CIMP-low）或IDH突变型高级别星形细胞瘤甲基化亚型（A_IDH_HG），需结合其他分级标准综合判定，可归为CNS WHO 3级或4级。
4）工作组建议，每2.4mm²区域核分裂象计数≥3个，可考虑作为CNS WHO 3级的分级标准。
5）本次分析未发现可优化IDH突变伴1p/19q共缺失型少突胶质细胞瘤分级的指标特征，但核分裂率升高且无坏死、微血管增生、CDKN2A/B纯合缺失及MRI强化征象的CNS WHO 3级肿瘤，可能与患者生存期更长相关。落实循证的风险分层和分级标准，将为临床决策提供更优指导。
表2：IDH突变型星形细胞瘤分级建议
林庆堂教授：
cIMPACT-NOW第12次更新作为WHO中枢神经系统肿瘤分类第六版的重要前奏，核心贡献在于为IDH突变型胶质瘤建立了可量化、可重复的病理诊断标准，同时提醒道，WHO 2级与3级的划分并非静态的标签，而是肿瘤发生发展连续过程中的不同阶段。只有把这种客观的生物学连续性转化为可操作的量化指标，临床决策才能摆脱经验主义的模糊地带，真正走向精准与个体化。
在病理诊断方面，本次更新最具革命性的是首次确立了每2.4 mm²区域核分裂象计数≥3个作为区分2级与3级IDH突变型星形细胞瘤的阈值。这一标准终结了此前长期依赖“细胞密度增高、核异型性增加、有丝分裂活跃”这类主观性描述的历史，解决了观察者间诊断一致性差的问题，也更适应数字病理时代的标准化需求。分子层面同样形成了清晰的量化分级体系：CDKN2A/B纯合缺失与PDGFRA扩增被明确定为4级标准。RB通路一系列改变、PIK3CA/PIK3R1突变、EGFR扩增、MYCN扩增以及G-CIMP-low/A_IDH_HG甲基化特征共同构成3级分子指征。
本次更新最深刻的认知升级在于，不鼓励将2级和3级机械地对立起来。恰恰相反，文章反复指出，明确2级与3级不是“低危/高危”的简单二元划分，而是肿瘤发生发展的连续演进阶段。上述3级特征性分子改变在初发2级肿瘤中极为罕见，其频率随肿瘤级别升高而递增，且在复发肿瘤中显著富集，这些都是肿瘤进展过程中逐步获得的驱动事件。DNA甲基化谱的漂移同样印证了这一动态过程，G-CIMP-high可在进展时转化为G-CIMP-low，A_IDH亚型也可转化为A_IDH_HG亚型。分级不再是单纯的病理学术语，而是实现个体化治疗、平衡疗效与生活质量的核心决策工具。
总体而言，cIMPACT-NOW第12次更新的核心精神在于，病理分级不再仅仅是为疾病命名的工具，而是直接服务于临床决策的风险分层体系。IDH突变型星形细胞瘤的诊断已从单纯的形态学主观判断，进入了形态学评估、分子检测、量化计数三者结合的精准时代。2级向3级再向4级的进展是肿瘤分子进化的连续过程，而非静态的分类标签。这种量化分级体系使观察等待或IDH抑制剂靶向治疗与放化疗之间的选择有了客观依据，最终目的是避免低危患者承受不必要的过度治疗，同时确保高危患者得到及时充分的干预。
工程化重组溶瘤单纯疱疹病毒1型（ON-01）治疗复发性胶质瘤：一项单臂Ⅰ/Ⅱ期研究（Neuro-Oncology，IF：13.4）
背景：复发性WHO 4级胶质瘤患者预后极差，其中胶质母细胞瘤患者中位生存期仅约6个月，目前缺乏有效治疗手段。本研究评估了基因工程改造的重组溶瘤单纯疱疹病毒1型（ON-01）用于治疗WHO 4级复发性胶质瘤的短期（28天）安全性与疗效。
方法：本研究为单臂Ⅰ/Ⅱ期临床试验，符合入组标准的患者在立体定向引导下接受瘤内注射ON-01。研究主要终点为评估ON-01治疗的短期安全性；次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）及2年总生存率；探索性研究目标为筛选可预测治疗疗效的肿瘤相关生物标志物。
结果：本研究共纳入30例接受ON-01治疗的患者，其中男性13例（43.3%），患者中位年龄50.0岁（年龄范围22-75岁）。试验期间共报告36例1级不良事件、12例2级不良事件及2例3级不良事件。所有受试者中位OS为12.0个月（95%CI 10.1-13.9），中位PFS为3.0个月（95%CI 1.7-4.3），2年总生存率达27.7%（95% CI 12.6%-45.0%）。17例多灶性复发性胶质瘤患者中，有7例在接受ON-01治疗后，非注射部位病灶出现缩小。此外，肿瘤细胞疱疹病毒进入介体（HVEM）高表达的患者，生存期显著延长（P=0.015）。
结论：瘤内输注ON-01用于治疗复发性恶性胶质瘤安全性良好，且展现出一定治疗效果，未发现神经毒性。ON-01的治疗应答或与疱疹病毒进入介导因子（HVEM）表达水平相关。
图2：ON-01治疗患者的生存结局。(A) 接受ON-01治疗人群的PFS；(B) 所有接受ON-01治疗患者的OS。阴影区域代表95% CI，黑色交叉表示截尾病例，红色交叉表示存活患者。
代谢检查点CPS1通过尿素循环维持IDH突变型胶质瘤的三羧酸循环回补代谢（Cancer Letters，IF：10.1）
IDH突变型胶质瘤存在特征性代谢改变，表现为α-酮戊二酸（α-KG）耗竭、2-HG大量蓄积。但此类肿瘤如何维持三羧酸（TCA）循环运转，此前尚不明确。本研究结合临床样本、肿瘤细胞系及患者来源类器官（PDOs）开展全面代谢组学分析；利用13C -天冬氨酸、13C-15N -天冬氨酸、15N -氯化铵与15N -谷氨酸进行稳定同位素示踪，解析TCA循环与尿素循环的代谢动态。同时借助体外、体内及患者来源类器官模型，对尿素循环关键酶氨甲酰磷酸合成酶1（CPS1）开展抑制实验，并联合海马细胞能量代谢分析与透射电镜检测，验证CPS1的生物学功能。对两个胶质瘤临床队列的代谢组学分析一致发现，IDH突变型肿瘤中尿素循环代谢物水平显著升高。本研究证实，CPS1作为重要代谢检查点，可通过半程尿素循环（从氨到精氨酸）维持TCA循环运转。CPS1表达上调可驱动延胡索酸回补途径，保障IDH突变型胶质瘤的TCA循环通量。体外与体内实验均证实，抑制CPS1不仅会降低延胡索酸含量，还能减少肿瘤代谢物2-HG的生成。此外，阻断CPS1会损伤线粒体呼吸功能，并在细胞、动物及类器官模型中显著抑制肿瘤生长。综上，代谢检查点CPS1可调控半程尿素循环，为IDH突变型胶质瘤的TCA循环补充中间产物。靶向CPS1有望成为该亚型胶质瘤极具潜力的代谢治疗策略。
图3：解析IDH突变型胶质瘤代谢检查点的实验设计概述
图4：PDO模型验证CPS1可作为IDH突变型胶质瘤的治疗靶点。(A) 左侧为IDH突变型胶质瘤PDO的培养示意图；右侧为类器官中胶质纤维酸性蛋白（GFAP）、神经元核抗原（NEUN）、离子钙结合衔接分子1（IBA1）、髓鞘碱性蛋白（MBP）、微管相关蛋白2（MAP2）及IDH1-R132H突变蛋白的多重免疫组化典型图像。(B~E) 分别对经CPS1抑制剂或空白溶剂处理的IDH突变型胶质瘤类器官进行免疫组化检测：(B) 增殖标志物Ki-67、(C) 延胡索酸水合酶（FH）、(D) 鸟氨酸转氨甲酰酶（OTC）、(E) 精氨琥珀酸裂解酶（ASL）。(F) CPS1抑制剂组与空白溶剂组类器官中，TCA循环及尿素循环代谢物的表达热图。(G) IDH突变型胶质瘤代谢模式及CPS1抑制剂的作用机制示意图。
参考文献
1.Nakhate V, Youssef G, Wen PY. Current and emerging therapies in IDH-mutant glioma. Neurotherapeutics. Published online May 4, 2026. doi:10.1016/j.neurot.2026.e00913.
2.Brat DJ, Aldape K, French PJ, et al. cIMPACT-NOW update 12: Refining Pathology-based Risk Stratification and Grading for IDH-mutant Gliomas. Neuro Oncol. Published online May 18, 2026. doi:10.1093/neuonc/noag108.
3.Zeng W, Wang P, Fang S, et al. ON-01, an engineered recombinant oncolytic herpes simplex virus type-1, in recurrent glioma: A single-arm, phase 1/2 study. Neuro Oncol. 2026;28(5):1239-1250. doi:10.1093/neuonc/noag005.
4.Xu H, Zhang L, Fu M, et al. Metabolic checkpoint CPS1 sustains TCA anaplerosis via urea cycle in IDH-mutant gliomas. Cancer Lett. 2026;654:218606. doi:10.1016/j.canlet.2026.218606.
专家简介
林庆堂 教授
首都医科大学宣武医院
首都医科大学宣武医院神经外科 脑肿瘤与颅底中心
副主任医师、副教授、硕士研究生导师、诊疗组长
曾入选北京市海外高层次人才计划
中国抗癌协会神经肿瘤青委会委员
中国医师协会脑胶质瘤分会药物学组委员
北京医学会神经外科分会肿瘤学组委员
北京肿瘤学会神经肿瘤分会委员
北京抗癌协会神经肿瘤青委会委员
主持多项脑胶质瘤临床试验与研究课题,开展多项脑胶质瘤免疫治疗临床研究试验
擅长脑胶质瘤（复发）、脑转移瘤、脑膜瘤等颅内复杂肿瘤的微创显微手术、药物与靶向治疗、免疫治疗等综合治疗
专家门诊：周三上午、周五下午
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