引言
近年来，随着对肿瘤分子谱系的深入理解，胆管癌已经跨入了“分子驱动”的精准治疗时代。2026年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会披露了免疫和靶向治疗在晚期胆管癌的一线治疗探索，尤其是在异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）突变、成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）融合/重排以及人表皮生长因子受体2（HER2）过表达等细分领域，我们看到了对靶向治疗的多维度探索，不仅有真实世界对照RCT的分析，也有AI用于分子分型的病理学评估。医脉通特邀请复旦大学附属华山医院陈进宏教授结合既往经典循证医学证据对ASCO 2026发表的该领域最新靶向治疗进展进行点评，以期为临床实践和研究方向提供更多借鉴。
一、 IDH1靶点：从RCT到真实世界，艾伏尼布的基石地位与一线突破
IDH1突变在中国肝内胆管癌中的发生率约为7%~20%[1]。作为首个唯一针对该靶点且美国食品药品监督管理局（FDA）获批的口服小分子抑制剂，艾伏尼布在肝内胆管癌后线治疗中的地位已获得NCCN指南、ESMO指南以及中国CSCO指南的广泛认可。2026年ASCO进一步展示了其在真实世界中的卓越表现以及向一线进军的潜力。
经典回顾：ClarIDHy[2]研究的总生存获益与生活质量保障
在经典的随机、双盲、安慰剂对照III期ClarIDHy研究中，艾伏尼布组的中位总生存期（OS）为10.3个月，安慰剂组为7.5个月[风险比（HR）=0.79，单侧P=0.09]。由于该研究中高达70%的安慰剂组患者在疾病进展后交叉接受了艾伏尼布治疗，采用统计方法对高比例的交叉效应进行科学校正后，安慰剂组的中位OS仅为5.1个月，OS HR降至0.49（单侧P < 0.001），提示艾伏尼布能够降低51%的死亡风险。此外，患者接受艾伏尼布治疗后，其躯体功能、情绪功能及认知功能均得到有效保留，显著优于安慰剂组（基于欧洲癌症研究与治疗组织生活质量问卷EORTC QLQ-C30）。对于历经多次化疗尤其是不能耐受化疗副作用的IDH1突变胆管癌患者而言，口服艾伏尼布在改善患者预后的同时具有更好的诊疗体验。
真实世界数据的强力印证：ProvIDHe与ClarIDHy对比[3] (2026ASCO)
III期随机对照试验虽然能确证药物疗效，但由于相对临床而言，对入组患者的要求更为严格，其结果能否在复杂的真实世界临床实践中完全复现一直备受关注，真实世界研究能展现药物在更为复杂的临床治疗环境下的疗效。本次ASCO发表了前瞻性IIIb期真实世界研究（ProvIDHe）与ClarIDHy研究的数据对比。为了科学、严谨地比较两项研究的数据，研究者采用了倾向性评分加权模型，对美国东部肿瘤协作组体能状态（ECOG PS）评分 0分、既往接受一线系统治疗、既往手术史以及既往顺铂联合吉西他滨用药史等基线特征进行了充分平衡。加权校正后，ProvIDHe队列的6个月和12个月无进展生存（PFS）率分别为35.9%和26.4%。两组间PFS HR达到了0.63[95% 置信区间（CI）：0.45, 0.90]，提示真实世界人群接受艾伏尼布治疗后的PFS获益更优于临床试验。这种优势在OS获益中持续存在，ProvIDHe队列的6个月、12个月以及18个月的OS率分别为74%、58%以及42.8%，而ClarIDHy中分别为68%、43%以及29%。
陈进宏 教授
复旦大学附属华山医院
ProvIDHe研究不仅证实了艾伏尼布在真实世界中的有效性，这种“真实世界优于临床试验”的现象也提示我们，在临床中更灵活个体化的诊疗实践和更完善的综合支持治疗可能减少了非预期停药，能够最大化展现靶向药物的治疗潜力。同时，口服用药的便捷性和药物的安全性也使得真实世界中患者具备更好的依从性，最终使得携带IDH1突变的晚期胆管癌患者能从二线及以后使用艾伏尼布中获得长期的生存获益。ClarIDHy研究此前曾报道过在接受艾伏尼布治疗≥1年的患者中有92%在2年时仍然存活，当前ProvIDHe的OS随访时间尚短，可对RWS中同类数据保持关注，这对指导临床有重要意义。
一线探索：艾伏尼布联合免疫与化疗[4]的破冰之旅 (2026 ASCO GI)
IDH1突变不仅干扰细胞代谢，更会引发异常的表观遗传调控。突变产生的2-羟基戊二酸（2-HG）会减少趋化因子的分泌，阻碍CD8+ T细胞向肿瘤部位浸润，并增强巨噬细胞的免疫抑制功能，将肿瘤微环境塑造成“免疫冷肿瘤”。理论上，使用艾伏尼布抑制2-HG的生成，能够重新激活TET2，上调IFN-γ应答基因，从而恢复抗肿瘤免疫功能，这为艾伏尼布联合免疫检查点抑制剂提供了坚实的生物学基础。
2026年美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤研讨会（2026 ASCO GI）上，Do-Youn Oh等人公布了一项Ib/II期研究（NCT06501625）的安全导入期数据。该研究探索了“艾伏尼布+度伐利尤单抗+吉西他滨/顺铂”四药联合一线治疗IDH1突变型胆管癌的安全性与推荐剂量。研究最终确立了艾伏尼布 500 mg QD 作为联合用药的推荐剂量。安全性方面，最常见的≥3级治疗期间出现的不良事件（TEAE）是中性粒细胞计数减少（57.1%），被认为主要归因于化疗药物。虽然出现了1例剂量限制毒性的药物相关肝损伤（3级，被认为与艾伏尼布及化疗均相关），但停药后患者完全康复。在初步的疗效评估中，7例患者中1例达到部分缓解（PR），4例达到疾病稳定（SD）。
陈进宏 教授
复旦大学附属华山医院
这项研究是对IDH1突变胆管癌患者一线“四药联合”初步探索。其毒性谱与既往各药物的单药报道基本一致，未见不可控的叠加毒性。随着扩展阶段计划招募40例患者，我们有望在不久的将来看到免疫、化疗与代谢靶向药物协同作战的可能性，这极有可能重塑IDH1突变型胆管癌的一线治疗标准。
二、 FGFR2靶点：一线治疗的勇敢试水与耐药后的“破局之道”
FGFR2融合/重排是胆管癌中另一个经典靶点，在肝内胆管癌中的发生率约为6%~13%[1]。继佩米替尼凭借FIGHT-202研究在二线确立标准后，2026 ASCO关于FGFR2的焦点集中在一线大样本RCT的折戟与收获，以及新一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）克服耐药的数据上。
FIGHT-302研究[5]：佩米替尼向一线的强力冲击 (2026 ASCO)
FIGHT-302是一项全球、随机、III期研究，旨在评估佩米替尼对比GemCis一线治疗FGFR2融合/重排胆管癌的疗效。由于近年来免疫联合化疗（如TOPAZ-1研究）成为新的一线标准治疗，FIGHT-302研究因对照组采用的是化疗方案而导致入组受限而提前终止（原计划入组432例，实际入组167例）。但这并不影响其数据的临床指导价值。相较于化疗组，佩米替尼组的客观缓解率（ORR）更高（47.0% vs 15.5%），中位PFS也显著延长（8.34个月 vs 6.80个月，HR=0.58，P=0.0078）。并且佩米替尼组有5例患者在肿瘤大幅退缩后，经研究者评估成功接受了手术切除，且在研究截止时全部存活；而化疗组仅有1例获得手术机会。由于约80%的化疗组患者在疾病进展后序贯接受了FGFR抑制剂治疗，两组的中位OS并无统计学差异（24.4个月 vs 25.0个月）。在交叉至二线接受佩米替尼治疗的42例患者中，ORR依然高达38%，中位PFS达到了8.1个月。反观对照组中，从未接受FGFR抑制剂治疗的14例患者中位OS仅为11.1个月。
陈进宏 教授
复旦大学附属华山医院
FIGHT-302是迄今为止全球规模最大的针对FGFR2融合/重排胆管癌的一线RCT试验。它展现了佩米替尼一线单药的治疗潜力，不仅仅是更高的ORR率，更给患者带来了手术机会的可能性。同时，OS数据的相近提示化疗进展后及时衔接FGFR抑制剂，同样能为患者博得超过2年的长生存。
耐药机制的深究与后线新药的崛起
获得性耐药是药物治疗绕不开的话题。在FIGHT-302[5]的探索性循环肿瘤DNA（ctDNA）分析中，在佩米替尼治疗后进展的患者中，约三分之一（21/63）检测出了FGFR2继发性突变。这些突变主要集中在守门员位点（Gatekeeper，如V564）和分子刹车残基（Molecular brake，如N549、E565、K641）。守门员突变会产生空间位阻，将药物阻挡在结合口袋之外；而分子刹车突变则通过解开激酶结构域的高度保守区域，导致激酶持续活化，最终使一代FGFR抑制剂失效。
本次ASCO大会也披露了两项来自中国团队的精准打击FGFR耐药突变的研究数据：
替恩戈替尼(TT-00420) - FIRST-08研究[6] (2026 ASCO，北京大学肿瘤医院周军教授)：
3HP-2827 - Phase I/II期研究[7] (2026 ASCO，北京大学肿瘤医院袁家佳教授)：
这是一项针对实体瘤FGFR2的研究，截至数据披露已纳入52例患者，其中胆管癌患者46例。对于既往未接受过泛FGFR抑制剂且接受3HP-2827作为≥二线治疗的FGFR2融合/重排胆管癌患者，确认的客观缓解率（cORR）高达69.2%。对于携带FGFR2突变的实体瘤患者，cORR达到了33.3% 。该药物在60~180 mg剂量范围内未观察到剂量限制性毒性（DLT），安全性良好。
陈进宏 教授
复旦大学附属华山医院
传统FGFR靶向治疗主要聚焦于FGFR2融合/重排，FIGHT-302则研究提示了近1/3患者发生继发性突变。中国研究团队汇报的两项研究不仅直面FGFR抑制剂经治耐药患者，同时也探索了FGFR2突变患者接受新型FGFR2靶向治疗的疗效，并且都展示出了充满希望的治疗前景。对于FGFR2变异的患者而言，更多的治疗选择也意味着在将来，全程管理以及药物的排兵布阵将成为临床的关注重点。
三、 HER2靶点：四药联合方案为一线治疗带来新曙光
HER2过表达或扩增在中国胆管癌患者中发生率基于组织部位不同从5%~15%不等[1]。既往针对HER2的靶向治疗探索多集中在后线，而本次ASCO大会的HERBOT[8]研究，大胆地将抗HER2治疗推向了一线。这是一项多中心、开放标签Ib/II期临床试验，首次评估了“曲妥珠单抗+纳武利尤单抗+吉西他滨+顺铂”四药联合方案的疗效与安全性。在40例入组的初治HER2阳性（IHC 3+，或IHC 2+/ISH+，或NGS示ERBB2扩增）胆道癌患者中，ORR高达55%[包括1例完全缓解（CR）和21例PR；不同HER2状态间的ORR无差异]，疾病控制率（DCR）为95% 。中位DOR为12.6个月，中位PFS达到了10.6个月，中位OS在数据截止时尚未达到。该研究中有2例患者在肿瘤缩小后（治疗开始后4.5和7.0个月）成功接受了根治性目的转化手术。研究还对全切片图像进行了AI分析，对HER2表达定量和肿瘤免疫微环境进行了解析，结果显示：HER2 3+肿瘤细胞比例≥10%的患者ORR显著更高（80% vs 40%，P=0.0138），中位PFS呈数值延长趋势（17.4个月 vs 10.5个月，HR=0.57）。免疫排斥型肿瘤患者PFS数值呈优势。
陈进宏 教授
复旦大学附属华山医院
传统观点曾担忧四药联合的毒性过重。这个研究的不良反应谱和既往免疫抑制剂联合GemCis研究数据一致，曲妥珠单抗的加入并未带来不可接受的毒性增量。同时，AI分析的引入极具启发性：本研究中基于病理专家的HER2表达判别并不能有效区分治疗获益更佳的患者，但基于AI的HER2 3+的判别成功区分出了ORR存在显著差异的两组人群，提示将来AI数字病理学可能成为指导一线靶向联合免疫治疗的新方向。
四、 新兴靶点KRAS G12D：后线治疗新突破
KRAS G12D突变占胆管癌的5.8%~10.8%，该类患者往往对传统化疗天然耐药、预后极差，二线ORR率仅5%~12.5%，中位PFS仅4个月左右。本次大会一项来自中国的研究[9]（江苏省人民医院朱陵君教授；浙江省肿瘤医院宋正波教授）以口头汇报的形式披露了高选择性KRAS G12D抑制剂GFH375在I/II期研究中的初步疗效。纳入的20例胆管癌患者中，75%的患者已接受过二线以上的系统治疗，其中65%曾接受过TKI靶向治疗。在胆管癌中总体ORR为40%，DCR为95%，中位PFS达到了6.2个月，中位OS尚未达到。
陈进宏 教授
复旦大学附属华山医院
对于三线乃至四线的胆管癌患者而言，传统的系统性治疗手段非常有限，中位PFS通常不足2个月。GFH375作为单药，能够达到40%的ORR率实属不易，并且整体安全性也不错，值得关注其后续进一步的研究进展数据。
五、安全性与全程管理：靶向治疗时代的“排兵布阵”
作为临床医生，在追求生存获益的同时也非常重视药物的毒副反应。保障患者的生活质量，是确保治疗依从性、实现长生存的底层逻辑。纵观本次ASCO发布的数据，不同机制的靶向药物展现出了截然不同的安全性图谱：
1. IDH1抑制剂的“高耐受性”： 艾伏尼布的安全性在靶向药中堪称“优等生”。在ClarIDHy研究[2]中，其严重TEAE发生率低，在EORTC问卷中显著优于安慰剂组，有效延缓了患者躯体功能和情绪功能的衰退。这种温和的毒性谱为其向一线推进、与其他药物（如化疗、免疫）进行联合提供了巨大的试错空间和安全缓冲。
2. FGFR抑制剂的“通路特异性毒性”： 以佩米替尼为例，FIGHT-302研究[5]中，其毒性谱高度集中在FGFR信号通路的特异性靶向效应上，最常见的是高磷血症（81.9%）、脱发（56.6%）和掌跖红肿综合征（47.0%）。需要强调的是，尽管高磷血症发生率极高，但绝大多数为1~2级轻度。相比之下，化疗组（GemCis）则呈现出典型的细胞毒性损伤，以血液学毒性为主。新一代抑制剂如3HP-2827同样表现出了良好的耐受性，在60~180 mg剂量范围内未观察到DLT，高磷血症均为1级且呈自限性。替恩戈替尼则需在临床实践中重点关注高血压的管理。
3. 四药联合（HERBOT）的“重装上阵与精细管理”：对于采用曲妥珠单抗+纳武利尤单抗+双药化疗的HERBOT[8]方案，其安全性特征主要由化疗的骨髓抑制主导。在靶向药物特异性毒性方面，仅有1例患者因曲妥珠单抗出现了2级的左心室射血分数下降。这表明，即便是一线的“四药重拳”，在专业肿瘤内科团队的严密监测下，其毒性是可控的。
专家总结与未来展望
2026年的ASCO大会标志着胆管癌的治疗正在从粗放的化学杀伤，全面且深入地迈向由分子生物学驱动的微观精准打击阶段。我们见证了：艾伏尼布（突变型IDH1抑制剂）在真实世界中展现出超越RCT的生存获益潜力，并稳步开启了一线联合免疫的探索。佩米替尼（FGFR1-3抑制剂）在FIGHT-302研究中展现出作为一线治疗实现缩瘤和转化手术的潜能。GFH375（KRAS G12D抑制剂）的横空出世，更是极大拓宽了难治性突变亚群的治疗边界。
这些详实的数据给我们临床带来的启示：
第一，“无NGS，不治疗”。 无论是发掘IDH1、FGFR2、HER2还是KRAS G12D，精准靶向治疗的先决条件是精准的分子分型。在初诊时尽早、全面地开展大Panel的NGS（二代测序）检测，有助于明确患者的个体化诊疗方案。
第二，确立“全生命周期的排兵布阵”思维。 随着可用武器的不断丰富，晚期胆管癌正在不可阻挡地向“慢病化”演变。如何在一线、二线乃至多线治疗中，合理编排免疫、化疗与多代靶向药物的上场顺序？如何利用靶向药物的“高缩瘤率”为局部晚期患者争取手术根治的“转化窗口”？如何在追求深度病理缓解与保障患者脆弱的器官功能、生活质量之间寻找最佳平衡？这将是我们每一位同道在未来临床实践中需要持续精进、不断求索的终极课题。
参考文献：
[1] 李斌, 纪元. 中国抗癌协会胆道恶性肿瘤靶向及免疫治疗指南（2024）（简要版）[J]. 中国实用外科杂志, 2024, 44(9): 970-983.
[2] Zhu A X, Macarulla T, Javle M M, et al. Final Overall Survival Efficacy Results of Ivosidenib for Patients With Advanced Cholangiocarcinoma With IDH1 Mutation: The Phase 3 Randomized Clinical ClarIDHy Trial[J]. JAMA Oncology, 2021, 7(11): 1669.
[3] J Hossein Taghizadeh, et al. ASCO 2026, Abstract e16173
[4] Do-Youn Oh, et al. ASCO GI 2026. Abstract 558
[5] Tanios S. Bekaii-Saab, MD, et al. ASCO 2026, Rapid Oral 4017
[6] Jun Zhou, et al. ASCO 2026, Poster 4133
[7] Jiajia Yuan, et al. ASCO 2026, Poster 3114
[8] Choong-kun Lee, et al. ASCO 2026, Rapid Oral 4016
[9] Lingjun Zhu, et al. Oral Presentation, ASCO 2026, Oral 3008
陈进宏 教授
复旦大学附属华山医院
教授、博士生导师
复旦大学附属华山医院肝胆外科 主任
复旦大学肿瘤转移研究所 副所长
国家科技部重大科技专项负责人
世界腹腔镜肝脏学会 创始会员
上海市医学会肝脏外科学组 副组长
上海市抗癌协会肿瘤精准治疗委员会 副主委
上海市优秀学术带头人/上海市杰出青年医学人才
中国抗癌协会腔镜及机器人学会 常务委员
中国医促会肿瘤免疫治疗学会 常委委员
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