近期，中山大学附属肿瘤防治中心张力、方文峰、杨云鹏团队围绕芦康沙妥珠单抗联合奥希替尼的机制研究正式刊发于Cancer Cell，该研究从耐药根源DTP细胞入手完整阐明联合用药作用原理，搭配前瞻性II期试验亮眼临床数据，成为全球EGFR靶向治疗领域突破性成果，这也是团队围绕芦康沙妥珠单抗开展系列研究第五次登上国际顶尖期刊。芦康沙妥珠单抗目前凭借OptiTROP-Lung03与04研究PFS与OS双阳性数据获批EGFR突变耐药全线适应症，OptiTROP-Lung03研究长期随访数据显示mOS已达20个月，相关适应症已经纳入医保。【肿瘤资讯】特邀方文峰教授开展独家专访，围绕本次顶刊研究核心发现、ADC转化研发闭环模式、正在推进的III期临床试验以及EGFR突变肺癌诊疗变革等核心问题展开深度解读。
“国家高层次人才项目青年人才”
“广东省特支计划百千万工程青年拔尖人才”
“广东省杰出青年医学人才”
“广州市珠江科技新星”
CSCO非小细胞肺癌专业委员会委员
CSCO鼻咽癌专业委员会委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
广东省抗癌协会鼻咽癌专业青年委员会副主任委员
广东省医学会精准医学与分子诊断专业委员会副主任委员
广东省临床医学会真实世界临床研究专业委员会副主任委员代表作：NEJM，2025（通讯作者&第一作者）JAMA,2024（第一作者）； BMJ, 2025 (（通讯作者&第一作者)； Nature Medicine，2025 (最后通讯，2篇); Cancer Cell, 2023（最后通讯）; Signal Transduct Target Ther, 2023, 2024a, 2024b (最后通讯)。2023、2024和2025年连续入选全球前2%顶尖科学家“年度科学影响力排行榜”。
解析联合用药底层机制，前瞻方案改写 EGFR 靶向治疗思路
Q1：本次研究成功发表于Cancer Cell，从耐药根源层面探明了TROP2 ADC芦康沙妥珠单抗联合三代EGFR TKI治疗原理，您认为这项研究对于EGFR突变领域带来了怎样的启示？
方文峰教授：传统肿瘤靶向治疗模式是针对驱动基因阳性患者，有靶点就使用靶向药，无靶点则采用化疗联合免疫，但所有驱动基因阳性靶向治疗都不属于根治性方案，患者长期用药后最终都会发生耐药。当前临床主流研发思路是先使用靶向治疗，待患者出现靶向耐药后，再研发新药、新方案去克服耐药。可患者发生获得性耐药时，肿瘤负荷、肿瘤异质性均处于较高水平，即便后续推出新药、新方案，整体患者治疗获益十分有限，因此我们需要优化现有治疗策略，以此扩大患者治疗获益。
基于这一现状，我们提出治疗关口前移的核心思路，即在靶向治疗发生耐药之前，尝试延缓耐药进程、清除靶向药物压力下残留的肿瘤细胞，最终实现靶向药物长期使用，甚至通过长期控瘤达到临床治愈的理想效果。本次全部研究也正是围绕这一核心理念开展，旨在筛选EGFR突变肺癌在靶向治疗压力下残留肿瘤细胞的可干预靶点、挖掘治疗突破口。
首先，我们收集EGFR突变患者靶向治疗前后的肿瘤标本，同时构建临床前细胞模型、动物模型，分别获取治疗前、靶向药物压力下残留肿瘤细胞样本，通过测序与差异分析，筛选残留肿瘤细胞特异性膜蛋白与潜在治疗靶点，测序差异分析后我们发现TROP2膜蛋白在残留肿瘤细胞中出现显著上调。目前芦康沙妥珠单抗这款TROP2 ADC已在国内获批2项肺癌适应症，用于EGFR TKI治疗耐药后或TKI与化疗经治耐药后的肺癌患者，是该人群全新治疗手段，我们由此设想将这款药物前移使用，用于抑制、清除靶向治疗压力下的残留肿瘤细胞。
在正式启动研究前，我们先完成机制层面的解析，阐明残留肿瘤细胞TROP2上调的底层原因：MAPK通路活化会上调下游c-Myc转录因子，c-Myc对TROP2存在强转录抑制作用；当患者使用EGFR靶向药后，c-Myc转录因子发生降解，直接解除对TROP2的转录抑制，进而让TROP2在残留肿瘤细胞表面显著升高。我们借助患者残留肿瘤原代细胞、临床前残留肿瘤细胞模型、类器官模型多重体系交叉验证，证实残留肿瘤细胞高表达TROP2这一客观现象。
基于完整机制与多重模型证据，我们提出三代EGFR TKI联合芦康沙妥珠单抗延缓靶向耐药的治疗策略，并开展临床前动物模型验证。在EGFR突变肿瘤动物模型中同步给予奥希替尼与芦康沙妥珠单抗，动物实验结果证实联合方案可有效延缓EGFR靶向治疗耐药，小鼠肿瘤体积更小、生存期更长。
依托临床前转化研究的阳性结果，我们随即启动针对EGFR突变晚期肺癌一线使用奥希替尼联合芦康沙妥珠单抗的II期临床研究，这项II期研究初步数据显示，奥希替尼联合芦康沙妥珠单抗方案，客观缓解率、疾病控制率、患者中位PFS均达到预设预期；目前数据披露阶段，患者中位PFS尚未成熟，但18个月PFS率已超80%。单药奥希替尼中位PFS仅为18个月，联合方案18个月PFS数据显著优于单药，我们预判最终成熟中位PFS将远超18个月，后续我们持续等待完整成熟PFS数据。同时II期研究同步验证联合方案安全性可控，芦康沙妥珠单抗已获批用于EGFR突变耐药后肺癌人群，临床应用成熟，本次II期研究证实其与EGFR TKI联合后不良反应可管控、患者耐受性良好。
基于可靠安全性与可观抗肿瘤活性，我们已经启动针对EGFR突变晚期肺癌一线的大型III期注册临床研究，直接对比奥希替尼单药与奥希替尼联合芦康沙妥珠单抗，目前该III期研究已完成全部患者入组，正在持续随访患者PFS、OS关键终点数据，我们期待今年年底能够获得成熟PFS数据并在后续国际大会中对外公布。
从基础到临床、顶刊连发，打造国产 ADC 转化研究中肿范式
Q2：从Nature Medicine针对靶向耐药奠定基础到OptiTROP-Lung03/04问鼎BMJ与NEJM，到如今Cancer Cell解析芦康沙妥珠单抗联合EGFR TKI联合机制与相关III期研究开展。张力教授团队是如何通过基础研究探索原理，临床研究验证价值，国际顶刊发表改写临床实践的中肿范式开启中国学者的领跑之路的？
方文峰教授：创新药研发整体难度极高、失败率居高不下，行业内有两个公认客观现状：一款创新药从临床前研究推进至临床获批，平均需要十年研发周期；十款进入研发管线的创新药中，仅一款能够最终研发成功。因此在临床研发早期，必须依靠临床医生与药企深度协同、紧密互动，精准回答一款创新药适配人群、最佳给药剂量、最优给药时机三大核心科学问题，这三点直接决定创新药研发进程能否顺利推进、能否顺利获批对应适应症。
我们团队针对国产原研TROP2 ADC芦康沙妥珠单抗的全流程研发，完全遵循基础转化结合临床开发的客观科研规律。国际上早期曾有两款TROP2 ADC药物，因前期药物作用机制、给药使用时机未开展充分研究，研发策略过于激进，直接覆盖晚期肺癌全人群，包含驱动基因阳性、驱动基因阴性患者，采用头对头对照传统化疗多西他赛的试验设计，最终两项研究OS均得到阴性结果，全球两款头部TROP2 ADC在肺癌领域早期研发宣告失败。
我们团队针对科伦博泰原研芦康沙妥珠单抗开展研发时，率先发现EGFR突变肺癌患者对这款TROP2 ADC具备高度治疗敏感性，以此为核心创新突破点，锁定EGFR突变人群作为核心研究人群。先后开展芦康沙妥珠单抗对照标准化疗的OptiTROP-Lung03/04临床研究，最终试验数据十分亮眼。OptiTROP-Lung04作为中国原研、全球首个在该人群中单药实现PFS与OS双重显著获益的Ⅲ期研究，研究结果已见刊《新英格兰医学杂志》。结果显示，相较于含铂双药化疗，芦康沙妥珠单抗可显著延长患者中位PFS（8.3 个月 vs 4.3 个月，HR 0.49，P<0.0001）与中位OS（未达到 vs 17.4 个月，HR 0.60，P=0.001），尽管OS数据尚未完全成熟，但多模型预测芦康沙妥珠单抗组中位OS有望延长至30个月。
OptiTROP-Lung03研究显示，芦康沙妥珠单抗组的ORR达到45%，而对照组（多西他赛）仅为15%，提升了三倍；PFS也延长了近两倍。在2026年欧洲肺癌大会（ELCC）上公布的最终分析显示，对于EGFR TKI联合或序贯含铂化疗均失败的NSCLC患者，芦康沙妥珠单抗组中位OS达到20.0个月，显著优于对照组的13.5个月，死亡风险显著降低37%，相关适应症已经纳入国家医保目录。
这是非常典型的创新药研发成功案例，首先精准锁定药物适配优势人群、针对性设计适应症开发路径，就能实现弯道超车，国产原研药物研发成功的突破。这套完整研发思路、转化路径，值得未来所有创新药研发项目借鉴、学习。
OptiTROP-Lung07 III 期研究：一线前移，实现耐药主动干预
目前OptiTROP-Lung07 III期随机对照研究正在推进，请您分享该研究设计与潜在价值。
方文峰教授：芦康沙妥珠单抗在EGFR TKI耐药后二、三线治疗取得成功后，为让更多患者更早从这款药物中获益，我们计划将芦康沙妥珠单抗的治疗线序持续前移，从耐药后二线、三线后线治疗，推进至一线初始治疗，整体治疗思路也从“耐药后补救治疗、克服耐药”转变为“提前干预、延缓耐药”。
正如前面所介绍，我们具备完整理论支撑：EGFR突变肺癌患者接受EGFR靶向治疗后，药物压力诱导残留肿瘤细胞会特异性高表达TROP2靶点，此时加入芦康沙妥珠单抗，能够减少甚至清除体内残留肿瘤细胞，以此实现延缓靶向耐药，甚至达到临床治愈肿瘤的远期目标。
依托完整临床前转化研究结论，我们先开展II期临床研究，初步证实奥希替尼联合芦康沙妥珠单抗可降低肿瘤残留负荷、延缓靶向耐药，客观缓解率、疾病控制率、18个月PFS率均展现出显著优势，在II期数据支撑下，我们正式启动OptiTROP-Lung07 III期注册临床研究。该研究入组人群为EGFR突变晚期初治非小细胞肺癌患者，试验组采用奥希替尼联合芦康沙妥珠单抗，对照组为奥希替尼单药，开展头对头随机对照对比，这项研究在国内快速完成全部受试者入组，现阶段持续随访主要终点PFS、次要终点OS数据。我们期待这项全球领先的大型III期随机对照研究能够产出阳性临床数据，一旦数据公布，有望直接改写EGFR突变晚期肺癌现有临床诊疗实践，为EGFR突变肺癌领域提供全新一线联合治疗方案，改变该领域以往仅能在耐药后补救治疗的传统模式，实现从克服耐药到主动延缓耐药的诊疗理念升级。
1. Zhao S, Cheng Y, Wang Q, et al. Sacituzumab tirumotecan in advanced non-small-cell lung cancer with or without EGFR mutations: phase 1/2 and phase 2 trials. Nat Med. 2025;31(6):1966-1975. doi:10.1038/s41591-025-03588-9. PMID: 40210967.
2. Fang W, Li X, Wang Q, et al. Sacituzumab tirumotecan versus docetaxel for previously treated EGFR-mutated advanced non-small cell lung cancer: multicentre, open label, randomised controlled trial (OptiTROP-Lung03). BMJ. 2025;389:e082538. doi:10.1136/bmj-2024-082538. PMID: 40473437.
3. Fang W, Wu L, Meng X, et al. Sacituzumab tirumotecan in EGFR-TKI–resistant, EGFR-mutated advanced NSCLC (OptiTROP-Lung04). N Engl J Med. 2026;394(2):131-142. doi:10.1056/NEJMoa2412891. PMID: 41124220.
排版编辑：Crystal
苏公网安备32059002004080号
