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沉疴屡发，破局有道——当移植后复发遭遇TP53突变，MCL患者如何绝处逢生？

07月03日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

套细胞淋巴瘤（MCL）是一类临床异质性极强的成熟B细胞非霍奇金淋巴瘤，兼具侵袭性淋巴瘤的快速进展特征与惰性淋巴瘤的不可治愈性。对于年轻、适合移植的初治患者，免疫化疗诱导缓解后桥接自体造血干细胞移植（ASCT）、接受利妥昔单抗维持治疗，是长期以来的标准治疗策略。近年来，含BTK抑制剂的方案也为患者提供了新的治疗选择。然而，合并TP53基因异常等高危生物学特征的患者，常规治疗方案自初治起即疗效不佳，一旦复发往往快速失效，患者预后急剧恶化，临床决策常面临着严峻挑战^1,2。

对于此类患者，临床医生该如何在接连受挫中找到破局之路？为进一步探索高危复发MCL的个体化治疗策略与后线精准干预路径，【肿瘤资讯】特邀山东省肿瘤医院刘丹教授分享一例历经多重治疗失败且伴TP53突变与缺失的MCL患者的完整诊疗过程，并荣幸邀请到山东省肿瘤医院李增军教授结合最新循证医学证据进行深度点评，以期为TP53异常等高危复发/难治性MCL的临床决策提供有价值的参考。

专家简历

刘丹

主治医师

医学博士

山东省肿瘤医院淋巴瘤血液一病区
博士毕业于北京协和医学院血液学研究所
本科毕业于中南大学湘雅医学院
以第一作者在Leukemia、Haematologica、Blood Cancer Journal、Frontiers in Oncology及中华血液学杂志等发表论文10篇
主要研究领域：骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性肿瘤、淋巴瘤
山东省临床肿瘤学会抗淋巴瘤专家委员会第一届专家委员会委员
山东省转化医学学会血液学分会委员
山东省医药生物技术学会干细胞与再生一下专业委员会委员
山东省医学会干细胞临床研究与应用分会青年委员

初治告捷：移植联合靶向维持实现CR

患者基本情况

患者为中年女性，56岁，2020年10月因“腹痛不适1年、发现右下腹包块半年”入院，1年前无明显诱因出现下腹阵发性绞痛，伴排便次数增多、大便不成形，便后疼痛可自行缓解；半年前无意间触及右下腹包块，随后发现双侧腹股沟多发无痛性肿大淋巴结；外院肠镜提示回盲部溃疡样病变，腹部CT提示回盲部肠壁增厚伴腹腔、腹膜后多发肿大淋巴结，高度怀疑淋巴瘤；自发病以来体重下降约10kg，既往无高血压、糖尿病等慢性病史。

检查结果

血常规：白细胞计数3.53×10⁹/L，中性粒细胞计数1.85×10⁹/L，血红蛋白97g/L，血小板计数152×10⁹/L
病理活检：肠镜、腹腔肿物穿刺及腹股沟淋巴结切除活检均提示套细胞淋巴瘤
多部位免疫组化：CD20+、CD79a+、CD5+、CyclinD1+、SOX-11+、BCL-2+，Ki-67增殖指数30%-40%
全身PET-CT：双侧颈部、腋窝、纵隔、腹腔、盆腔、腹股沟等多区域多发肿大淋巴结，大者短径约2.3cm，伴脾脏弥漫受累、多段肠管高代谢，SUVmax最高达22.7

骨髓检查：骨髓流式可见19.88%的CD5阳性CD10阴性成熟B淋巴细胞；活检进一步证实淋巴瘤细胞侵犯骨髓

最终诊断

确诊为套细胞淋巴瘤（侵及肠管、骨髓、脾，IV期，MIPI评分1分，低危组）。

结合患者年龄、体能状态与疾病分期，于2020年11月12日起给予R-CHOP与R-DHAP方案交替治疗，3个循环后复查即达到完全缓解（CR）；2021年3月3日顺利完成干细胞动员与采集，随后接受BEAM方案预处理后桥接自体造血干细胞移植、序贯泽布替尼维持治疗2年，于2023年4月，结束维持治疗。

风云突变：停药两年腹痛再袭，后续治疗受挫

2025年2月，停药22个月后患者再次出现阵发性牵拉样腹痛，当地医院腹部CT提示升结肠区软组织影，肠镜检查显示，升结肠处可见3×6cm的不规则菜花样隆起，活检病理提示淋巴瘤复发。为明确复发后疾病的生物学特征，患者转诊至我院完善病理会诊与全面的分子遗传学检测。

检查结果

病理检测：升结肠病灶为套细胞淋巴瘤复发，Ki-67增殖指数为10%
分子检测：TP53基因Exon8R282W错义突变，同时FISH检测提示p53缺失阳性，仅BTKC481S位点未检测到耐药突变
PET-CT：升结肠管壁增厚伴显著高代谢，SUVmax高达30.8，病灶上下径约8.5cm；腹膜后、腹盆腔多发淋巴结伴稍高代谢，考虑受累；Deauville评分5分

考虑到患者复发后合并高危遗传学异常，传统挽救化疗获益有限，2025年3月7日，尝试为患者筛选CD20/CD3双抗的临床试验，但患者基线头颅磁共振检查提示患者存在亚急性脑梗病灶，不符合试验入组标准。

临床试验通路受阻，团队转而选择临床常用的挽救治疗方案，于3月18日起给予苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR方案），同时联合泽布替尼，以期通过靶向联合化疗提升缓解率。2周期治疗后，复查影像学评估疗效仅为疾病稳定（SD），疗效未达预期。

靶向突围：多靶点无化疗方案出击，逆转难治僵局

面对二线治疗的挫败，治疗团队重新复盘患者的疾病特征，尽管合并TP53异常，但BTK基因未发生耐药突变，肿瘤细胞仍稳定表达CD20，且BCL-2通路持续激活。基于不同靶向药物的协同抗肿瘤机制，最终采用多靶点无化疗联合策略，通过利妥昔单抗与奥妥珠单抗双重CD20靶向，联合泽布替尼与维奈克拉治疗。

2025年5月，患者正式启动该四药联合方案。

治疗方案

利妥昔单抗：600mg
奥妥珠单抗
泽布替尼：160mg，每日两次
维奈克拉：100mg，每日一次，服药后出现轻度胃部不适，未予加量

巩固之辩：CR之后序贯CAR-T，以期实现长久缓解

为进一步巩固CR状态、争取长期无病生存，治疗团队重新评估了患者的肿瘤免疫表型，补充免疫组化显示CD19弱阳性（30%）、CD22阳性（80%）。考虑到单一靶点CAR-T治疗后易出现抗原丢失导致复发，决定基于CD19与CD22双靶点序贯CAR-T细胞。

2025年8月，患者先后输注CD19、CD22 CAR-T细胞，未出现细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）等严重不良反应；回输2周后复查，仍维持CR状态。

截至目前，患者继续接受泽布替尼联合小剂量维奈克拉的方案维持治疗，定期随访未见疾病复发迹象，日常活动与生活质量均恢复良好。

专家点评

李增军

主任医师

山东省肿瘤医院淋巴血液科学科主任及一病区主任主任医师
中国抗癌协会肿瘤血液病学专业委员会副主任委员
中国抗癌协会淋巴瘤委员会常委，血液肿瘤委员会委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)淋巴瘤专委会常委；CSCO中国自体移植工作组成员；
北京科创医学发展基金会血液病专委会秘书长；
中国医药教育协会血液病专委会常委、淋巴疾病专委会委员；
国家卫健委能力建设和继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组专家；
中国初级卫生保健基金会血液淋巴瘤专业委员会委员
山东省临床肿瘤学会淋巴瘤专委会主任委员
山东省抗癌协会淋巴瘤分会候任主任委员
山东省临床肿瘤学会白血病专委会副主任委员
山东省医师协会干细胞与细胞应用转化医学专委员副主任委员；
山东省研究型医院协会血液学分会副主任委员；
山东省医学会血液学分会委员；
《中华血液学杂志》通讯编委；《中华肿瘤防治杂志》、《癌症》、《白血病淋巴瘤》杂志编委；2018版《中国慢淋诊治指南》和《慢性B-LPD诊断与鉴别诊断中国专家共识》执笔人；参与多部专家共识和指南的制订；作为PI主持参加临床试验50余项；

本例患者的诊疗过程完整呈现了一例低危MCL治疗后复发、转化为高危难治疾病的全程管理，也折射出当前MCL治疗格局的变迁与临床决策的核心难点。

既往研究数据显示，TP53突变见于约10%~20%初治MCL，是最强不良预后因素之一，传统免疫化疗联合ASCT难以克服其不良预后，患者生存预后显著更差。BOVen研究显示，初治TP53突变MCL患者在泽布替尼联合奥妥珠单抗与维奈克拉的三靶无化疗方案治疗后，2年无进展生存（PFS）率为72%，2年总生存（OS）率为76%，2年疾病特异性生存（DSS）率为91%，疗效优于传统化疗³。研究数据提示，对于TP53异常的患者，无化疗多靶点联合可作为首选的挽救方案，可在低毒性的前提下实现快速深度缓解。

至于靶向治疗后获得CR的患者是否需要序贯CAR-T治疗，是临床常见的争议点。ZUMA-2长期随访显示，R/R MCL患者接受CAR-T治疗中位缓解持续时间（DOR）为36.5个月，中位PFS为25.3个月，中位OS达到46.5个月⁴，但CAR-T细胞治疗后疾病进展的R/R MCL患者预后更差，中位OS仅5.4个月，因此，后续维持治疗对于患者长期生存而言极为重要⁵。本例选择泽布替尼联合小剂量维奈克拉维持，可抑制BTK通路及BCL2依赖的耐药克隆增殖，为患者的长期生存奠定了基础。

总体而言，随着靶向药物与细胞治疗的发展，MCL的治疗已逐步摆脱对化疗的依赖。对于高危复发患者，基于疾病生物学特征的个体化多靶点联合、合理序贯细胞治疗，是改善预后的核心方向之一。

参考文献

1. Eskelund CW, Dahl C, Hansen JW, et al. TP53 mutations identify younger mantle cell lymphoma patients who do not benefit from intensive chemoimmunotherapy. Blood. 2017 Oct 26;130(17):1903-1910.
2. Zhang N, Xu J, Luo C, et al. Treatment outcomes for patients with newly diagnosed or relapsed/refractory TP53-mutated mantle cell lymphoma: a systematic review and meta-analysis. EClinicalMedicine. 2025 Jul 8;85:103336.
3. Anita Kumar, Jacob Soumerai, Jeremy S. et al. Zanubrutinib, obinutuzumab, and venetoclax for first-line treatment of mantle cell lymphoma with a TP53 mutation. Blood 2025; 145 (5): 497–507.
4. Muñoz J, Locke FL, Reagan PM, et al. Five-year follow-up of patients with relapsed/refractory mantle cell lymphoma treated with anti-CD19 CAR T-cell therapy in ZUMA-2, Cohorts 1 and 2. J Hematol Oncol. Published online April 27, 2026.
5. Epstein-Peterson ZD, Lionel AC, Joseph A, et al. Treatment and outcomes of progression of disease post-CAR T-cell therapy in mantle cell lymphoma: a multicenter analysis. Blood Adv. 2025 Nov 11;9(21):5654-5662.

责任编辑：肿瘤资讯-Mathilda
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