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精准破局，泽护长程——TP53突变合并骨髓广泛受累，初治高危MCL如何实现持续深度缓解？

07月07日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

套细胞淋巴瘤（MCL）是一类起源于成熟B细胞的非霍奇金淋巴瘤亚型，兼具侵袭性淋巴瘤的快速进展特征与惰性淋巴瘤的不可治愈性，临床异质性显著。其中合并TP53基因突变、骨髓广泛受累的高危患者，接受传统免疫化疗疗效较差，始终是临床诊疗的核心难点。近年来，以泽布替尼为代表的新一代高选择性布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）广泛应用于临床，靶向联合方案为高危MCL的一线治疗带来了突破性进展。

本文分享由广西肿瘤医院周达教授团队诊治的一例初治高危MCL典型病例，并荣幸邀请到广西医科大学附属肿瘤医院岑洪教授进行深度学术点评，结合最新循证医学证据，系统梳理高危MCL的个体化诊疗思路，为临床实践提供参考。

专家简历

周达

副主任医师

广西医科大学附属肿瘤医院淋巴血液及儿童肿瘤内科副主任医师
广西抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
广西抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员
广西医学会血液学分会委员
广西医学会肿瘤化疗学分会委员

隐匿起病：常规体检暴露血象异常

患者男性，59岁，2022年3月28日因“检查发现血象异常3月余”入院。患者2021年12月于外院体检时首次发现淋巴细胞升高、血小板降低（LYM# 3.51×10⁹/L，PLT 88×10⁹/L）；同期胸腹部CT提示双侧锁骨上下区、纵隔、肝门区、腹主动脉旁多发淋巴结肿大，伴脾大、两肺结节，因无明显发热、盗汗、体重下降等自觉症状，未行系统诊治。后因复查血象持续异常，为明确诊断就诊。患者既往史、个人史及家族史无特殊异常。

入院体格检查：ECOG评分1分；双侧颈部、右侧腋窝、锁骨上、双侧腹股沟可触及肿大淋巴结，大小约2×2cm，活动度可，无压痛；心肺腹查体未见明显异常。

抽丝剥茧：多维度检查明确高危诊断

入院后完善实验室、病理、影像学及分子遗传学检查，逐步明确疾病全貌与风险分层：

实验室检查：血常规示LYM# 2.48×10⁹/L，PLT 91×10⁹/L；血生化示LDH 171U/L，β₂-MG 4.42mg/L。
骨髓病理与免疫表型：骨髓细胞学提示淋巴瘤白血病期；骨髓活检可见增生性骨髓像，红髓容积约95%Vol，形态一致等的小淋巴样细胞充填骨髓；免疫组化示CD20(+)、CD5(弱+)、Cyclin D1(+)、SOX-11(+)、CD10(-)、Ki-67(+10%)，符合套细胞淋巴瘤骨髓累及；骨髓流式检测约33.4%的单克隆性异常成熟B淋巴细胞，表达CD5、不表达CD10，支持套细胞淋巴瘤免疫表型。
影像学检查：PET-CT示双颈部、双锁骨区、纵隔、腹膜后、肠系膜根部等多区域多发淋巴结伴放射性浓聚，脾大伴代谢增高，全身骨髓弥漫性放射性浓聚，提示疾病多部位广泛受累。

分子遗传学检测：检出TP53基因突变，同时合并NSD2、NOTCH1基因突变。

结合上述结果，患者最终诊断为：套细胞淋巴瘤（Ann Arbor Ⅳ期A组），属于临床高危人群。

量体裁衣：高危背景下优化治疗策略

结合当时指南推荐、循证医学证据以及患者的疾病特征，治疗团队决定采用以泽布替尼为核心的靶向联合方案，在保障深度缓解的同时降低治疗毒性，兼顾短期疗效与长期生存质量。

具体治疗方案：

诱导治疗：2022年4月起，予泽布替尼160mg每日两次口服，联合奥妥珠单抗1000mg d1+苯达莫司汀125mg d2-3，每21天为1周期，共6周期。
维持治疗：诱导治疗结束后，继续予泽布替尼160mg每日两次口服联合奥妥珠单抗1000mg每8-12周1次，维持治疗2年。

效验兼具：快速深度缓解且长期耐受良好

治疗启动后，患者疗效显著，整体耐受性良好，实现了疗效与安全性的双重获益：

快速深度缓解：仅2周期治疗后，骨髓复查即达微小残留病（MRD）阴性；3周期后复查PET-CT，全身病灶代谢完全恢复正常，疗效评估为完全缓解（CR）。
长期随访稳定：截至2024年11月复查，骨髓MRD持续阴性，PET-CT提示疾病维持CR状态，缓解时长已超4年。

安全性可控：免疫化疗联合靶向治疗期间，未出现3级及以上血液学不良反应；仅发生1次2级肺炎，对症支持后快速好转，全程无需调整泽布替尼剂量或中断治疗，患者日常活动未受明显影响，治疗依从性良好。

专家点评

岑洪

主任医师

博士、教授、博士研究生导师
广西医科大学附属肿瘤医院淋巴、血液肿瘤科主任，肿瘤内科教研室主任
广西抗癌协会血液肿瘤专业委员会主任委员
广西抗癌协会淋巴瘤专业委员会名誉主任委员
广西血液内科专业医疗质量控制中心专家委员会副主任委员
国家癌症中心淋巴瘤质控专委会委员
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
CSCO 淋巴瘤联盟专家委员会委员
广西医学会血液病学分会常务委员

本例为初治MCL患者，合并TP53基因突变、骨髓广泛浸润及多部位结外受累，属于高危人群。治疗团队采用泽布替尼联合方案全程管理策略，为同类高危患者的临床决策提供了具有参考价值的真实世界实践。

首先，精准识别高危预后因素是制定个体化治疗策略的前提。MCL临床异质性显著，TP53基因突变是目前公认的最强不良预后因素之一。携带TP53突变的MCL患者接受传统化疗药物疗效较差，长期生存获益有限。本例患者初诊即携带TP53错义突变，同时合并NSD2、NOTCH1突变，骨髓受累比例超过90%，伴多区域淋巴结及脾脏受累，符合高危MCL的生物学与临床特征，若沿用传统免疫化疗方案，难以获得深度且持久的缓解，早期复发风险高。因此，对于此类高危MCL患者，需在一线治疗中尽早引入高效靶向药物，以克服化疗耐药、改善预后。

其次，以泽布替尼为核心的联合方案可显著提升初治高危MCL的缓解深度与生存预后。新一代高选择性BTKi泽布替尼通过优化分子结构，实现了对BTK激酶的完全、持久抑制，与抗CD20单抗、化疗药物联合可发挥协同抗肿瘤效应^{[1, 2]}。CHESS研究显示，采用泽布替尼联合利妥昔单抗诱导后序贯4周期短程化疗的策略，一线治疗MCL的诱导结束后CR率达88%，整体治疗后CR率达86%，2年无进展生存（PFS）率达85%^[3]。而针对TP53突变MCL人群，BOVen方案的多中心Ⅱ期研究证实，泽布替尼联合奥妥珠单抗与维奈克拉的三靶方案，最佳ORR达96%，CR率达88%；中位随访28.2个月时，2年PFS率达72%，2年疾病特异性生存（DSS）率达91%^[4]。本例患者采用泽布替尼联合奥妥珠单抗与苯达莫司汀的方案，仅2周期即实现骨髓MRD阴性，3周期后PET-CT评估达CR，与上述研究中快速、深度缓解的特征高度一致，证实了以泽布替尼为基础的联合方案在高危MCL人群中的优异抗肿瘤活性。

再者，泽布替尼联合方案兼具可控的安全性与良好的治疗便利性，适配不同体能状态的MCL人群。对于老年或体能状态欠佳的患者，减量化疗甚至无化疗的靶向联合方案已成为重要的治疗方向。泽布替尼联合奥妥珠单抗的无化疗方案一线治疗老年 MCL患者，ORR达100%，CR率达88.9%，不良反应以1-2级为主，患者耐受良好^[5]。而对于接受免疫化疗的老年患者，国内单中心回顾性研究显示，泽布替尼联合年龄调整剂量的苯达莫司汀与利妥昔单抗（ZBR方案），诱导后CR率达73.9%，2年PFS率达75.4%；治疗后CD4+T细胞与NK细胞计数可在维持期逐步恢复，显示出良好的免疫耐受特性^[6]。本例患者治疗全程耐受性良好，无需调整泽布替尼剂量；且口服靶向药物联合间断静脉输注的给药模式，减少了住院频次，有效提升了患者治疗依从性与生活质量。

最后，靶向维持治疗是巩固缓解、延长高危MCL患者生存的关键环节。以泽布替尼为基础的维持治疗可持续抑制肿瘤细胞增殖，进一步深化分子学缓解，降低远期复发风险。上述ZBR方案研究显示，诱导结束后患者外周血uMRD率为88%，经泽布替尼维持治疗后进一步提升至94%，证实靶向维持可有效清除微小残留病灶[6]。本例患者采用泽布替尼联合奥妥珠单抗的双靶维持策略，截至随访已维持CR超4年，骨髓MRD持续阴性，体现了靶向维持治疗在高危患者长期疾病管理中的重要价值。

综上所述，对于合并TP53突变等高危因素的初治MCL患者，尽早启动以泽布替尼为核心的联合治疗方案，能够快速实现深度缓解，且安全性可控、给药便捷；联合规范的靶向维持治疗可有效延长缓解时长，改善患者长期生存结局，是当前高危MCL一线治疗的优选策略。

参考文献

[1] 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会，中华医学会血液学分会，中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会. 套细胞淋巴瘤诊断与治疗中国指南（2022 年版）[J]. 中华血液学杂志，2022,43 (07)：529-536.
[2] Zhang Y, Nie M, Cao Y, et al. Zanubrutinib-rituximab followed by shortened chemoimmunotherapy as frontline treatment for mantle cell lymphoma (CHESS): a phase II trial [J]. Nat Commun, 2026, 17 (1): 4535.
[3] Zhang Y, Nie M, Cao Y, et al. Zanubrutinib-rituximab followed by shortened chemoimmunotherapy as frontline treatment for mantle cell lymphoma (CHESS): a phase II trial. Nat Commun, 2026 Mar 28,17 (1):4535.
[4] Anita Kumar, Jacob Soumerai, Jeremy S. Abramson, et al. Zanubrutinib, obinutuzumab, and venetoclax for first-line treatment of mantle cell lymphoma with a TP53 mutation. Blood, 2025, 145 (5): 497–507.
[4] Anita Kumar, Jacob Soumerai, Reem Karmali, et al. Preliminary safety and efficacy of boven (Zanubrutinib, Obinutuzumab, and Venetoclax) as frontline therapy for older patients with Mantle Cell Lymphoma. Blood, 2025, 146 (Supplement 1): 888.
[5] Yanan Zhu, Yunfei Lv, Xingnong Ye, et al. The Efficacy and Safety of Obinutuzumab with Zanubrutinib As First-Line Treatment in Older Patients with Mantle Cell Lymphoma. Blood, 2024, 144 (Supplement 1): 1630.
[6] Hao X, Zhang J, Liu S, et al. Efficacy and safety of zanubrutinib combined with age-adapted bendamustine and rituximab followed by zanubrutinib maintenance therapy in elderly patients with mantle cell lymphoma: a retrospective analysis. Leuk Lymphoma, 2026 May,67 (6):1308-1316.

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排版编辑：肿瘤资讯-zyn

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