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ctDNA可预警肿瘤复发，但能否据此干预治疗？

06月30日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

随着循环肿瘤DNA（ctDNA）液体活检在临床的普及度提升，肿瘤科医生正普遍面临两难：ctDNA阴性能否支持减停治疗？阳性是否需立即启动干预以靶向残余肿瘤细胞，还是等待影像可见复发后再处理？目前ctDNA预测复发的预后价值已获多瘤种数据验证，但"早干预能否转化为生存获益"仍无答案。

ctDNA跨瘤种预后价值确证，预后分层穿透TNM框架

ctDNA是肿瘤细胞释放入血的双链DNA片段，可提示治疗后分子残留病灶（MRD）存在，目前tumor-informed检测灵敏度最高，可实现MRD的特异性捕获。

2024年CIRCULATE-Japan GALAXY试验显示，II/III期结肠癌及IV期结直肠癌（CRC）患者术后ctDNA阳性者的无病生存期（DFS；HR=11.99）、总生存期（OS；HR=9.68）均显著差于ctDNA阴性者。2025年BESPOKE CRC研究显示：II期结肠癌术后ctDNA阳性vs阴性者的2年DFS率为45%vs 91%，III期则为35%vs 87%。2024年INTERCEPT试验则显示跨分期分层价值：IV期CRC术后ctDNA阴性者的12个月DFS率达87.7%，反而优于II期术后ctDNA阳性者的38.9%。即便是ctDNA检测难度更高的早期非小细胞肺癌（NSCLC）领域，2025年TRACERx研究的事后分析也显示：术后持续可检测到超低丰度ctDNA（<80ppm）的患者，无复发生存（RFS；HR=4.9）、OS（HR=3.08）均显著差于未检测到ctDNA者。

假阴性难以避免，ctDNA仍存在检测盲区

ctDNA并非完美检测，假阴性是无法回避的问题：不同肿瘤DNA shedding（脱落）速率差异大，新辅助治疗或术后克隆演化也可能产生检测范围外的突变，均会升高假阴性率。INTERCEPT分析中共识别15例ctDNA假阴性，占队列整体的1.3%；CIRCULATE-Japan数据显示II-III期CRC术前ctDNA假阴性率为4.7%。犹他州Intermountain健康癌症中心胃肠肿瘤专家Mark Lewis提及自身接诊案例：一名CRC患者腹膜转移、临床明确进展，但连续数月的ctDNA检测均为阴性，未能捕获病灶。

此外，ctDNA较影像的领先时间（lead time）并不均一。印第安纳大学健康西蒙癌症中心乳腺肿瘤专家Kathy D.Miller坦言："ctDNA分析确实能给至少部分患者更长的预警窗口，但'多数患者可获得9-12个月领先时间'的说法不切实际。"首个乳腺癌ctDNA指导治疗的III期试验ZEST已于2024年终止，原因是MRD检出率过低：首次检测ctDNA阳性的147例患者中，73例已出现转移，提示部分场景下ctDNA的预警窗口极为短暂，来不及干预。

干预能否转化为生存获益仍无定论，仅膀胱癌见阳性结果

MD Anderson癌症中心乳腺外科肿瘤学教授Anthony Lucci直言："目前ctDNA的处境，和当年的循环肿瘤细胞（CTC）一模一样——有明确预后价值，但没有预测价值。"他举例："比如乳腺癌领域，目前没有任何研究显示，对ctDNA阳性患者提前干预能改善结局。"

已有的干预性数据甚至提示盲目升阶可能无获益：2025年DYNAMIC-III试验的预设分析显示，III期结肠癌ctDNA阳性患者接受升阶治疗，2年RFS反而低于标准治疗组（52%vs 61%，HR=1.11）。目前仅肌层浸润性膀胱癌领域报告了ctDNA指导干预的阳性结果：2025年IMvigor011试验纳入607例根治性膀胱切除后6-24周无影像病灶的患者，250例ctDNA阳性者随机接受阿替利珠单抗或安慰剂辅助治疗（最长1年），357例ctDNA阴性者仅接受随访。中位随访16个月时，ctDNA阳性者中阿替利珠单抗组的OS较安慰剂组延长近1年（32.8 vs 21.1个月，HR=0.59），DFS也翻倍（9.9 vs 4.8个月）；而持续ctDNA阴性者未接受辅助治疗也可获得良好预后，2年DFS率达88%。

小结

纪念斯隆凯特琳癌症中心胸部肿瘤内科专家Mark G.Kris指出"学界对ctDNA成为标准诊疗抱有期待，但2026年的当下它还远未达到这一地位。"目前多数瘤种的ctDNA干预性III期试验仍在推进中，在获得"干预可改善结局"的明确证据前，仅凭ctDNA结果调整治疗决策仍存在给患者带来伤害的风险——正如Miller所强调，目前尚无数据支持"基于ctDNA调整治疗可改善结局"的结论。整体来看，ctDNA作为预后生物标志物的价值已跨瘤种确证，但"预测复发"不等于"干预可改结局"，仅IMvigor011等少数场景验证了ctDNA指导干预的生存获益，临床决策仍需等待更多瘤种的干预性III期试验结果落地。

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