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代谢/减重手术较结构化饮食/咨询降低肥胖相关癌症风险，非肥胖相关癌症亦见获益

06月30日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

对于晚期非驱动基因阳性的非鳞非小细胞肺癌（nonsquamous non-small cell lung cancer），含铂双药+培美曲塞+帕博利珠单抗诱导4周期后，以培美曲塞联合帕博利珠单抗维持是国内外指南推荐的标准策略，其依据主要来自KEYNOTE-189确立的一线chemo-IO范式。2019年KEYNOTE-189全文发表及指南纳入维持培美曲塞后，美国临床使用量与相关支出均显著攀升。但维持阶段“继续培美曲塞”这一组分是否真正贡献生存获益，已有一些线索提示单用帕博利珠单抗维持未必劣于联合方案，而真实世界中两组的头对头比较数据长期缺位。密歇根大学Rogel癌症中心与美国退伍军人事务部（VA）临床管理研究中心Garth W.Strohbehn团队基于VA数据开展倾向评分加权回顾性分析，结果发表于JCO Oncology Practice。

研究目的与设计

研究纳入2017–2024年间完成4周期卡铂/顺铂+培美曲塞+帕博利珠单抗诱导、进入维持阶段的转移性/复发性非鳞NSCLC患者共622例，其中473例接受培美曲塞+帕博利珠单抗联合维持，149例接受帕博利珠单抗单药维持。由于非随机分组，研究采用逆概率处理加权（inverse probability of treatment weighting，即倾向评分加权）平衡组间基线差异，调整变量涵盖人口学、地理因素、临床因素（吸烟、BMI、合并症、体能状态、诱导期耐受性）及疾病特征（组织学、PD-L1表达、诊断分期、脑转移、诱导期肿瘤应答）。

主要终点为总生存（OS，自首次维持给药起算）；次要终点为至下次治疗时间（TTNT），作为无进展生存期的替代终点。研究同时评估维持期不良事件与治疗成本。

生存终点：联合维持未显示获益

中位随访约3.5年：

•中位OS：帕博利珠单抗单药组18个月，培美曲塞+帕博利珠单抗组17.7个月

•倾向评分加权后，联合维持对比单药维持的OS的校正风险比（adjusted HR,aHR）=1.06（P=.62）

•TTNT的aHR=1.17（P=.19）

两组在OS与TTNT上均无统计学差异。

按PD-L1表达分层分析亦未在任一亚组中检出生存差异——PD-L1<1%亚组中培美曲塞+帕博利珠单抗对比帕博利珠单抗单药的aHR为0.83（95%CI,0.51–1.34），点估计显示联合组略优但未达统计学显著性；PD-L1≥1%人群同样未见获益信号。

毒性：联合维持显著增加≥3级事件风险

生存未获益，且培美曲塞的加入带来了明确的毒性增量（均以帕博利珠单抗单药组为参照）：

•≥3级急性肾损伤（AKI）：aHR 3.35（P=.04）

•中性粒细胞减少：aHR 2.86（P=.004）

•贫血：aHR 1.65（P=.01）

三类事件的风险升高均有统计学意义，且AKI与中性粒细胞减少的aHR均超过2.5倍。

支出体量：重审的卫生经济学理由

研究者同时估算了2017–2022年间美国三大公共支付方（VA+Medicare Part B+Medicaid）在维持阶段培美曲塞上的支出，合计超过15亿美元（按2024年美元计价）。使用量与支出在2019年KEYNOTE-189发表及指南纳入维持培美曲塞后显著抬升。这一体量提示：若培美曲塞在维持阶段的增量价值不能被生存数据支撑，则系统性重估兼具安全性与成本意义。

局限与作者观点

研究为VA人群回顾性设计，尽管做了倾向评分加权，仍可能存在残留混杂；人群以男性为主，外推至其他人群（如女性占比更高的普通人群、非VA体系）受限；分析未涵盖商业保险支付端与不良事件管理等间接成本，因此实际总花费被低估。
“我们的发现对免疫检查点抑制剂时代维持培美曲塞的必要性提出了疑问，尤其是PD-L1≥1%的患者。”作者指出，并认为“有必要开展临床试验，头对头比较联合维持与单药帕博利珠单抗维持的疗效”。

小结

本研究基于622例VA真实世界数据，经倾向评分加权后未观察到培美曲塞联合帕博利珠单抗维持相比帕博利珠单抗单药维持带来总生存或至下次治疗时间的获益，且在PD-L1≥1%亚组中亦无获益信号。与此同时，联合维持显著增加了≥3级急性肾损伤、中性粒细胞减少和贫血的风险。研究者估算2017–2022年间仅三大公共支付方在维持培美曲塞上的支出即超过15亿美元。Strohbehn等总结道：“这些发现对免疫检查点抑制剂时代维持培美曲塞的必要性提出了疑问，尤其是PD-L1≥1%的患者。”他们呼吁开展前瞻性随机试验，以明确维持阶段是否可以省略培美曲塞。