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ADC生物标志物新进展：病理评估的机遇与挑战

06月30日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

抗体偶联药物（ADC）正深刻改变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局。然而，随着靶向HER2、MET、TROP2等靶点的ADC相继进入临床，筛选获益人群成为了病理学家面临的挑战。本文基于最新学术进展，梳理了肺癌ADC的生物标志物现状，探讨了包括伴随诊断（CDx）整合以及不同靶点表达阈值设定等病理实践中的关键问题，旨在为临床提供治疗决策支持。

过去20年间，肺癌患者的流行病学和预后发生了显著变化。非小细胞肺癌（NSCLC）在非吸烟者和年轻患者中的发病率增加，发达国家NSCLC患者的生存率显著提高。肺癌筛查项目和早期肿瘤检测固然有所贡献，但治疗格局的转变也发挥了重要作用，靶向治疗、免疫疗法以及手术和放化疗技术的改进都功不可没。抗体偶联药物 (ADC) 为晚期肺癌的一线和二线治疗开辟了有前景的策略。

病理学家的挑战：从生物标志物到临床决策

ADC的活性在不同患者中存在差异。虽然部分ADC的给药并不依赖于已知的生物靶点，但越来越多的临床试验要求在用药前进行基于分子或免疫组化（IHC）的伴随诊断（CDx）检测。

对于病理学家而言，将这些新的CDx整合到日常实践中是一项严峻挑战。主要困难在于：如何在有限的组织样本（如小活检或细胞学标本）中，在满足常规病理诊断的同时，准确评估肿瘤细胞百分比并完成所有必需的预测性生物标志物检测，以确保治疗决策的正确性。

新一代ADC的技术演进

新一代ADC采用了更成熟的技术，特点包括更稳定的连接子、更精确的偶联、更高的药物抗体比（DAR）均一性、更强的靶向结合能力以及更高的治疗指数。尽管如此，针对ADC的耐药机制也日益受到关注（如内吞受阻、载荷外排等），这要求ADC工程技术不断进化，以平衡药效与系统毒性。

目前，部分ADC已获得FDA批准或展现出明确潜力，主要涉及c-MET、HER2和TROP2等靶点。我们需要区分：哪些ADC必须进行生物标志物评估，哪些评估仍存在不确定性，以及哪些生物标志物已在临床中宣告失败。

主要靶点及其生物标志物现状

c-MET
c-MET表达是NSCLC中研究最为广泛的ADC靶点之一。MET异常包括过表达、基因扩增和14号外显子跳跃突变。在LUMINOSITY试验中，c-MET过表达（定义为≥50%的肿瘤细胞显示3+强阳性染色）的晚期非鳞状NSCLC（EGFR野生型）对Teliso-V的反应最佳。 2025年，FDA加速批准了Teliso-V用于经治非鳞状NSCLC。目前，III期TeliMET NSCLC-01研究正在进行中，以进一步验证其对比多西他赛的疗效。此外，ABBV-400等新型ADC的研发同时参考了MET基因扩增与过表达数据。

HER2
最初，针对HER2的ADC主要集中于HER2突变（尤其是20号外显子插入突变）。早期研究表明，相比于HER2过表达或扩增，HER2突变能更有效地预测患者对T-DM1或T-DXd的反应。尽管T-DXd已获FDA批准用于HER2突变NSCLC，且2024年进一步获批用于HER2过表达（IHC 3+）的经治转移性实体瘤，ADC在HER2过表达和扩增NSCLC中的应用仍进一步研究。但EMA（欧洲药品管理局）尚未批准第二项适应症，反映出ADC在HER2过表达和扩增NSCLC中的应用仍需进一步研究。

TROP2
TROP2是一种参与细胞增殖的跨膜糖蛋白，在NSCLC 中广泛表达，但其作为生物标志物的筛选价值仍在探索中。Dato-DXd在TROPION-Lung01试验中改善了非鳞状NSCLC患者的PFS，但在全人群的总生存期上未见显著获益。事后分析及TROPION-Lung05研究表明，EGFR突变亚组从中获益更为显著，FDA据此于2025年批准其用于经治EGFR突变患者。此外，中国研发的芦康沙妥珠单抗在两项随机对照试验中显示出优于化疗的疗效，已获中国NMPA批准。值得注意的是，未来可能采用归一化膜比定量连续评分（NMR QCS）等更精确的数字化病理工具来评估Dato-DXd的疗效。

HER3

HER3曾被视为EGFR突变耐药后的有力靶点。II期HERTHENA-Lung01研究显示HER3-DXd的疗效与HER3表达水平（H-score）无关。由于随后的III期HERTHENA-Lung02试验未能显示出OS的改善，HERTHENA-Lung03研究已于2025年终止。

其他潜在靶点

CEACAM5：曾被寄予厚望的Tusamitamab-ravtansine在CARMEN-LC03试验中失败。这可能与生物标志物入组阈值设定（≥50%细胞2+阳性）不当有关。

B7-H3 (CD276)：其过表达与预后不良和免疫逃逸相关，目前DS-7300等靶向ADC正在进行临床评估。

AXL：介导上皮-间质转化和耐药，相关ADC（如mecbotamab-V）正针对获得性耐药患者开展研究。

整合素β6 (ITGB6)：参与肿瘤侵袭，III期临床试验Sigvotatug-V正在评估其在经治非鳞状NSCLC中的疗效。

其他：包括Nectin-4、NaPi2b、ROR2、PD-L1、FRα等在内的多个靶点ADC仍处于早期研发阶段。

结论

ADC正开启肺癌精准治疗的新纪元，病理科医生可能面临更加复杂的检测需求。未来，建立快速、可靠且标准化的生物标志物检测体系，是确保ADC在肺癌治疗中实现临床价值的关键。

参考文献

Hofman V, Rignol G, Mograbi B, Ilié M, Riudavets M, Lopez-Rios F, Fusco N, Malapelle U, Popat S, Stenzinger A, Planchard D, Passaro A, Heeke S, Peters S, Wistuba II, Hirsch FR, Hofman P. New biomarkers for antibody-drug conjugates in lung cancer the pathologist's perspective. Lung Cancer. 2026 Jun 23;218:109507. doi: 10.1016/j.lungcan.2026.109507.

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-Yuno