首页 > 文章详情

郭善娴教授：破局“冷肿瘤”困境，塔拉妥单抗在ES-SCLC二线治疗的里程碑突破

07月03日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）以其高侵袭性、易复发及预后不佳的特征，长期成为胸部肿瘤领域的治疗难题。尤其是患者在一线含铂化疗进展后，后续治疗选择有限，往往陷入疗效低与毒副反应大的双重困境。近年来，随着免疫治疗的不断探索， T细胞衔接器（TCE）的出现为打破这一僵局带来新的曙光。作为DLL3/CD3双抗的代表，塔拉妥单抗在DeLLphi-304研究中展现出令人瞩目的疗效与可控的安全性。【肿瘤资讯】特邀江西省肿瘤医院郭善娴教授，结合临床实践，深度解读塔拉妥单抗在ES-SCLC二线治疗中的破局意义及应用前景。

本期特邀专家——郭善娴教授

郭善娴教授

江西省肿瘤医院

胸部肿瘤内科一病区主任
特需医学科主任
医学博士，硕士生导师
美国哈佛大学访问学者（2019-2020）
江西省肺癌研究所副所长
江西省抗癌协会小细胞肺癌专委会主委
江西省抗癌协会化疗专业委员会常委
中国抗癌协会肺癌专业委员会青年委员
中国医药生物技术协会转化医学分会委员
江西省抗癌协会肿瘤靶向治疗青委会常委
主持国家自然科学基金及发表SCI论文多篇
参编译著《恶性肿瘤TNM分期(第七版)》《整合肿瘤学》。

点击观看郭善娴教授访谈视频

破局前夜：ES-SCLC二线治疗的重重困境

Q1：郭教授，您好！ES-SCLC以侵袭性强、复发率高著称。在塔拉妥单抗等创新疗法出现之前，面对一线含铂化疗后进展的患者，既往临床治疗主要面临哪些困境？

郭善娴教授：ES-SCLC的后线治疗长期面临应答极低的困境，其核心根源在于“冷肿瘤”所构成的双重临床病理屏障：一方面是抗原呈递障碍导致的“免疫隐身”，即肿瘤细胞通过下调MHC I类分子表达，使机体免疫系统无法精准识别并锁定靶标；另一方面是肿瘤微环境呈现“免疫荒漠化”特征，局部缺乏效应T细胞的有效浸润，导致抗肿瘤免疫应答如同“战场缺乏兵力”般孤立无援。这种复杂的免疫抑制状态致使既往含铂化疗进展后的ES-SCLC患者预后极差，遭遇显著的生存瓶颈——传统二线标准治疗的客观缓解率（ORR）通常不足20%，中位总生存期（OS）仅徘徊在5至8个月，总体生存获益极其有限。此外，传统二线化疗常伴发严重的骨髓抑制等毒副作用，极大增加患者的生理负担，导致耐受性差与治疗依从性显著降低，严重限制患者的后线治疗意愿。因此，临床亟需探索能够在打破上述临床屏障、显著提升抗肿瘤疗效的同时，又能切实保障整体安全性的新型治疗手段。

精准筛选与高效管理：DeLLphi-304研究的临床实践

Q2：作为DeLLphi-304研究的PI之一，您能否结合科室特色，谈谈当时中心筛选和入组患者的情况？

郭善娴教授：科室依托以“MDT专家诊疗制度”为核心的多学科协作机制，有机融合内科、放疗及靶向免疫等多种综合治疗手段，在众多胸部肿瘤患者中，精准识别并筛选出符合DeLLphi-304入组标准的难治性复发小细胞肺癌（SCLC）患者；同时，针对SCLC进展迅速的临床特点，团队借助科室高效的临床试验运转机制与优质的全病程管理体系，切实推进整体诊疗流程，从而确保入组患者——多为经治且既往治疗负担较重的典型ES-SCLC人群——能够及时接受规范化治疗。

机制创新与疗效突破：塔拉妥单抗的临床表现

Q3：DeLLphi-304研究的数据确立塔拉妥单抗在ES-SCLC二线治疗中的地位。结合您在临床试验中的实际用药体验，这款DLL3/CD3双特异性TCE展现出哪些令人印象深刻的疗效？

郭善娴教授：塔拉妥单抗的独特机制使其在本质上区别于传统化疗及既往免疫疗法，能够有效突破SCLC常见的免疫“隐身”逃逸。作为双特异性TCE，它通过同时靶向结合肿瘤细胞表面的DLL3和T细胞表面的CD3，将T细胞直接且主动地定向募集至肿瘤局部。这一过程不依赖MHC的抗原呈递，即可形成免疫突触并触发强大的细胞毒性杀伤反应。与主要起“解除免疫抑制”作用的传统PD-(L)1抑制剂不同，塔拉妥单抗直接激活并重定向T细胞，代表更为主动、精准的定向免疫干预新模式。

凭借这一独特的激活机制，塔拉妥单抗在临床上展现出起效迅速、介导特异性肿瘤细胞裂解以及促使肿瘤显著退缩的优势。其不仅通过高效的定点杀伤及“旁观者效应”实现深度的肿瘤清除，被激活的T细胞还可能进一步分化为记忆T细胞，通过持续的免疫监控为更深度、持久的缓解奠定生物学基础。在实际用药中，塔拉妥单抗的疗效已切实转化为与研究主分析高度一致的生存获益，显著降低患者的死亡风险，真正打破SCLC二线治疗长期以来的生存僵局。这标志着SCLC的治疗正从传统的短期应答模式，逐步迈向基于免疫机制实现长期疾病控制的新纪元，具有极高的临床探索与应用价值。

安全可控与主动干预：TCE疗法的不良反应管理

Q4：对于T细胞衔接器，临床普遍高度关注其特异性毒性。在DeLLphi-304的研究实践中，塔拉妥单抗的整体安全性如何？您的团队是如何有效管理细胞因子释放综合征（CRS）等不良反应的？

郭善娴教授：在III期DeLLphi-304研究中，塔拉妥单抗的整体耐受性显著优于传统化疗，其≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率约为27%，远低于化疗组的62%，且因不良事件导致的停药比例也明显更低。相比于化疗易引发的高发3级以上血液学毒性（如中性粒细胞减少、贫血），塔拉妥单抗有效避免严重的化疗毒性叠加。此外，该药物的不良反应具有显著的时间可预测性，为其早期临床识别奠定坚实基础。其特征性不良事件主要为细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。其中，CRS总体发生率超过50%，但绝大多数为1–2级，≥3级发生率仅为1.9%，大多发生于第1周期（尤其是首次或第二次给药后），中位发生时间约为用药后16小时；而ICANS总体发生率较低且多为1–2级，≥3级发生率仅约0.2%，中位发生时间约为给药后的9天左右。

得益于上述特征，塔拉妥单抗的安全事件转归良好且临床可防可控，绝大多数CRS和ICANS事件均具有可逆性。CRS和ICANS的中位恢复时间分别约为2–3天和4天，大多数患者通过支持治疗、糖皮质激素或在必要时应用托珠单抗即可获得有效控制；结合既定的阶梯给药策略及严密的生命体征监测，这些不良反应均易于临床管理。基于扎实的数据基础与清晰的临床逻辑，塔拉妥单抗的安全性管理已形成明确的规范化路径，为其长期治疗获益提供重要前提。在中国的临床实践中，其核心在于全面实现从“被动识别”向“主动管理”的转变：一方面基于“可预测性”建立标准化监测路径（如重点强化首次给药后的早期监测），另一方面基于“可管理性”建立针对CRS和ICANS的分级干预体系及多学科协作模式，通过强化早期识别意识、统一标准化监测指标并建立规范化处理流程，最大程度保障患者的用药安全。

总结

综上所述，塔拉妥单抗作为实体瘤首个DLL3/CD3 TCE，以其独特的T细胞重定向机制突破ES-SCLC“冷肿瘤”的免疫屏障，成功打破二线治疗的生存僵局，实现深度且持久的抗肿瘤获益。同时，其特征性不良反应（如CRS等）具有高度时间可预测性，依托规范化的主动干预与分级管理体系，临床安全性切实可控。未来，随着真实世界经验的不断积累，该创新疗法必将重塑ES-SCLC的后线治疗格局，引领小细胞肺癌稳步迈入长效、精准与安全的靶向免疫新纪元。

责任编辑：肿瘤资讯-丹忱
排版编辑：肿瘤资讯-zyn

07月03日

吴枫阳

湖北省肿瘤医院 | 消化内科

塔拉妥单抗在ES-SCLC二线治疗

07月03日

朱娅

南京医科大学第二附属医院 | 肿瘤内科

塔拉妥单抗以其独特的T细胞重定向机制突破ES-SCLC“冷肿瘤”的免疫屏障

07月03日

张彦

唐山市妇幼保健院 | 妇科

破局冷肿瘤困境，治疗小细胞肺癌