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【医施荟】HEMA公开课第七期|贡铁军教授：精准靶向治疗与IDH1突变AML患者输血依赖改善

06月30日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

导语

HEMA公开课系列，旨在汇聚血液肿瘤领域智慧，以雅谈之风，论HEMA前沿。本系列课程深度聚焦血液肿瘤关键治疗靶点，通过权威专家的经验分享与学术思辨，破解临床诊疗难点，推动精准治疗理念落地，为血液肿瘤患者的生存改善与预后优化明晰方向。本期公开课特邀哈尔滨血液病肿瘤研究所贡铁军教授，围绕IDH1突变（mIDH1）急性髓系白血病（AML）诊疗核心痛点展开系统解读，重点剖析IDH1突变致病底层机制，依托AGILE等重磅临床研究与真实世界数据，阐明艾伏尼布联合方案在血象恢复、减轻输血负担、降低感染、改善生存与生活质量方面的独特优势，为临床优化mIDH1 AML治疗策略提供完整循证支撑。

本期核心问题

输血负担：AML患者面临的“隐形杀手”究竟有多重？

IDH1突变如何驱动AML进展？艾伏尼布联合方案又能带来怎样的缓解与生存获益？

艾伏尼布如何从机制层面促进造血恢复、摆脱输血依赖？

IVO+AZA在血象恢复、减少骨髓抑制与安全性上具备哪些临床优势？

艾伏尼布能否同步改善mIDH1 AML患者的长期生活质量？

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输血负担：AML患者面临的“隐形杀手”究竟有多重？

AML属于遗传学高度异质的恶性克隆血液病，由具有自我更新和克隆能力的造血干细胞和祖细胞经一系列体细胞突变发展而来（图 1），NPM1、FLT3-ITD、IDH1等突变亚型分布差异显著，传统化疗疗效有限。基于分子分型开展个体化精准治疗，是当前AML临床诊疗的核心发展方向^[1-3]。

图1. AML的发生机制

AML患者承受着比急性淋巴细胞白血病（ALL）更沉重的输血负担。数据显示，AML患者的总输血需求和诱导期输血需求均显著更高（图2）^[4-5]。更值得关注的是，输血负担与长期生存密切相关：一项纳入881例患者的回顾性研究显示^[5]，无输血负担（NTD）组5年总生存（OS）率达75.5%，轻度输血负担（LTB）组为45.8%，而高度输血负担（HTB）组仅为33.3%（P=0.001）。此外，另一项研究显示成人非M3型AML患者化疗后医院感染发生率高达68.31%^[6]，表明输血依赖不仅增加医疗负担，更通过感染风险升高、铁过载等途径影响患者预后，改善输血依赖因此成为AML治疗中不可忽视的临床目标。

图2. ALL与AML患者的输血负担情况

IDH1突变如何驱动AML进展？艾伏尼布联合方案又能带来怎样的缓解与生存获益？

IDH是三羧酸循环中催化异柠檬酸氧化脱羧为α-酮戊二酸（α-KG）的代谢酶，IDH突变体可将α-KG催化生成2-羟基戊二酸（2-HG），2-HG与α-KG具有类似结构，可竞争性地抑制α-KG依赖性酶，导致DNA和组蛋白高度甲基化，使原始细胞分化受阻并无节制增殖，促进AML发生^[7-14]。这一代谢重编程机制为IDH1抑制剂提供了精准的靶点基础。艾伏尼布作为全球首个且目前国内唯一获批的IDH1抑制剂，凭借独特的作用机制和确切的循证证据，为mIDH1 AML患者带来精准治疗新选择。

AGILE研究是一项全球、双盲、随机、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，评估了艾伏尼布（IVO）联合阿扎胞苷（AZA）在不适合强化诱导治疗的新诊断mIDH1 AML患者中的疗效与安全性。研究结果显示，IVO+AZA组完全缓解+部分血液学恢复的完全缓解（CR+CRh）率达53%，显著高于对照组（PBO+AZA）的18%（P<0.001）（图3）^[15]。中位随访28.6个月，IVO+AZA组的中位无事件生存期（EFS）为22.9个月，中位OS达29.3个月（图4）^[16-17]。

图3. 全球多中心数据: IVO+AZA组对比PBO+AZA组的缓解率

图4. 全球多中心数据: IVO+AZA组 vs PBO+AZA组的中位EFS和中位OS

大中华区亚组数据同样亮眼：中位随访22.4个月，中位OS达30.6个月（对照组11.2个月），CR率50%（对照组27.3%）（图5）^[18]。这些数据确立了IVO+AZA作为不适合强化诱导治疗的新诊断mIDH1 AML患者的一线治疗地位。

图5. AGILE研究大中华区数据的OS数据

艾伏尼布如何从机制层面促进造血恢复、摆脱输血依赖？

与传统化疗的“杀伤”逻辑不同，IDH1抑制剂通过精准靶向IDH1突变，降低肿瘤代谢产物2-HG，诱导组蛋白去甲基化，促进造血细胞正常分化，从而达到抑制白血病的作用^[19]。AG120-C-001研究结果表明，复发/难治性（R/R）mIDH1 AML患者接受艾伏尼布单药治疗后，原始细胞比例从筛选时的44%，降至第1周期第15天的3%，第28天进一步降至2%，并在第1周期结束时达到CR（图6）^[20]。这种“促分化”的机制，为血象恢复奠定了生物学基础。

图6. 艾伏尼布单药治疗R/R mIDH1 AML患者，可诱导AML原始细胞正常分化

IVO+AZA在血象恢复与安全性上具备哪些临床优势？

IVO+AZA组血红蛋白和血小板计数恢复速度更优，患者输血依赖性降低

AGILE研究中，IVO+AZA组的血红蛋白水平从基线开始稳步上升，并从第6个周期左右稳定在约12 g/dL，恢复速度和持续时长均较PRO+AZA组更优；IVO+AZA组的中位血小板计数从基线值恢复至约180×10⁹/L，此后从第4个周期起保持稳定（图7）^[17]。而血细胞的稳步恢复带来了输血负担的实质性改善，AGILE长期随访数据显示，基线存在输血依赖的患者中，IVO+AZA组53.8%可彻底脱离输血；PBO+AZA组仅17.1%^[17]。上市后ALIDHE真实世界研究进一步验证，IVO+AZA组患者的输血负担显著减轻，42.9%基线存在输血依赖的患者在第24周实现了脱离输血依赖（图8）^[21]。

图7.（A）平均绝对血红蛋白随时间的变化；（B）平均血小板绝对计数随时间的变化

图8.（A）AGILE研究（长随访）输血依赖性情况；（B）ALIDHE研究输血依赖性情况

IVO+AZA方案快速、持久改善患者中性粒细胞计数，患者感染发生率更低

IVO+AZA患者第1周期第22天中性粒细胞即可回升至1.0×10⁹/L，并长期维持在该水平之上（图9）^[16、18]。依托更快的中性粒细胞重建速度，IVO+AZA方案可有效缩短免疫缺陷窗口期，大幅降低感染、肺炎相关不良事件风险。数据显示，IVO+AZA组任意级别感染发生率仅 34.7%，≥3级感染22.2%；而对照组任意级别感染达51.4%，≥3级感染31.1%。肺炎事件差异同样突出，IVO+AZA组任意级别肺炎23.6%、≥3级肺炎22.2%，而对照组分别为32.4%、29.7%，整体而言，IVO+AZA方案耐受性良好，感染发生率更低（图10）^[17]。

图9. AGILE研究（大中华区）及全球多中心ANC水平恢复情况

图10.AGILE研究（全球）的不良事件情况

与维奈克拉（VEN）方案对比，IVO+AZA骨髓抑制更可控

VEN+AZA方案在AML治疗中应用广泛，但其安全性挑战在临床实践中日益凸显。在VIALE-A研究中，与对照组相比，VEN+AZA方案表现出较高的任何级别与≥3级不良事件发生率（图10）^[22]。VIALE-C研究中国亚组分析显示，VEN+LDAC的≥3级白细胞减少症、血小板减少症、中性粒细胞减少症等相关不良事件发生率同样较高于对照组^[23]。

图11.VIALE-A研究中部分不良事件情况

真实世界数据进一步揭示了VEN方案在实际临床应用中的困境：一项最新发布的美国真实世界研究入组283例AML患者，接受IVO+HMA治疗182例、VEN+HMA治疗101例，结果显示IVO+HMA组CR率42.9%、CR+CRi/p率63.2%，VEN+HMA组CR率26.7%、CR+CRi/p率49.5%。44.6%的患者每个周期VEN治疗时间不超过11天，约一半患者VEN使用≤11天，或导致疗效受损^[24]。

此外，另一项真实世界研究比较了mIDH1 AML的两种治疗顺序（先IVO后VEN vs 先VEN后IVO），发现优先使用IVO+AZA的患者治疗持续时间更长、输血改善更多、紧急护理利用强度更低（改善生活质量替代指标），且无论何阶段均较VEN治疗阶段的血液学安全性更优（图12）^[25]。

图12. VEN+AZA方案与IVO+AZA方案的紧急护理利用度强度对比

结合AGILE临床试验安全性数据与ALIDHE上市后真实世界研究结果可进一步证实，IVO+AZA方案耐受性良好，可促进多系血象恢复，骨髓抑制发生率较低：AGILE数据显示IVO+AZA组贫血、发热性中性粒细胞减少、血小板减少症等血液学不良事件发生率均低于对照组^[26]；ALIDHE研究随访18周数据显示，该方案在临床实践中可同步提升中性粒细胞、血小板、血红蛋白水平，骨髓原始细胞大幅下降，在清除恶性克隆的同时平稳恢复正常造血（图13）^[27]。

图13. ALIDHE研究多系血象恢复情况

综合上述数据，IVO+AZA方案在实现深度缓解的同时，骨髓抑制相关不良事件发生率更低，因毒性导致的治疗中断或减量风险更小，从而为持续治疗和长期获益提供了更稳健的安全性保障。

艾伏尼布能否同步改善mIDH1 AML患者的长期生活质量？

AGILE与VIALE-A研究均采用EORTC QLQ-C30量表评估患者健康相关生活质量，结果表明：

VIALE-A研究显示接受VEN+AZA治疗的AML患者生活质量改善情况并不理想。依据EORTC QLQ-C30评估结果，与PBO+AZA组相比，VEN+AZA组患者的总体健康评分出现恶化的时间呈现延长趋势（图14）^[28]。

图14. PBO+AZA组和VEN+AZA组的EORTC QLQ-C30的比较

AGILE研究则表明IVO+AZA可有效改善AML患者生活质量：IVO+AZA组自第5周期第1天起，全球健康状况（GHS）评分即出现具有临床意义的改善，而PBO+AZA组较基线仅观察到极少量具有临床意义的改善。在第2周期第1天、第2周期第15天、第7周期及第9周期，IVO+AZA组的QLQ-C30 GHS评分显著优于PBO+AZA组；在第2周期第1天、第2周期第15天、第7、9、13、15及19周期，两组间差异达到临床意义阈值（图15）^[15]。

图15.IVO+AZA对比PBO+AZA 的EORTC QLQ-C30总体健康状况评分较基线的变化

这一差异不仅反映了疾病控制带来的间接获益，更体现了艾伏尼布独特促分化机制下造血重建对患者日常功能与生活质量的直接正面影响。

总结

AML突变频率和种类众多，且AML患者具有更重的输血负担，更易发生感染。减少输血依赖对于AML患者提高生活质量具有重要意义。IDH1抑制剂（以艾伏尼布为代表）为基础的方案有助于提升mIDH1 AML患者的生存期和缓解情况。同时，IDH1抑制剂的促分化机制可促进外周血象恢复，减少骨髓抑制，有助于AML患者摆脱输血依赖，降低感染发生率，提升生活质量具有显著作用。总体而言，IDH1抑制剂为代表的精准靶向治疗填补了传统治疗空白，提升患者总体生活质量，实现“生存时间+生存质量”的双重获益。

专家介绍

贡铁军教授

哈尔滨血液病肿瘤研究所副所长
中华医学会血液学分会常务委员
中国医师协会血液科医师分会委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)骨髓瘤专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)白血病专家委员会秘书、淋巴瘤专家委员会委员
中国抗癌协会血液肿瘤专委会常委、血液病转化专委会常委
中国医院协会血液学机构分会常委
国家卫健委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会委员
《中华血液学杂志》通讯编委、《白血病淋巴瘤》编委
黑龙江省医学会血液学分会副主任委员
黑龙江省抗癌协会血液肿瘤专委会侯任主任委员
黑龙江省医师协会淋巴瘤骨髓瘤专委会副主任委员

参考文献

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责任编辑：Mathilda